线粒体tRNA变异致儿童罕见线粒体心肌病合并癫痫1例报告

钱天维 张璐彦 MOHAMMED OMER MUJTABA ABDUL HASEEB MOHAMMED 杨世伟 秦玉明

南京医科大学附属儿童医院心内科（江苏南京 210019）

线粒体心肌病（mitochondrial cardiomyopathy，MCM）是由于核DNA或线粒体DNA变异造成线粒体呼吸链的氧化磷酸化障碍而导致的一类心肌疾病，其特征是心肌结构或/和功能异常，并可能在代谢紊乱期间急剧恶化。目前仍缺乏MCM 相关诊疗指南。现报告1例儿童MCM病合并癫痫病例，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，男，15 月龄。因突发抽搐十余天入院。抽搐表现为神志不清、双眼上翻、口唇发绀、四肢强直抖动，持续约5分钟后缓解，缓解后精神萎，于南京医科大学附属儿童医院神经内科治疗。期间查心脏超声示心肌肥厚，诊断为“癫痫、心肌肥厚、低镁血症”，转入心血管内科继续治疗。入院时，患儿有咳嗽，无发热、气促、呼吸困难，无面色发绀。患儿生长发育较同龄儿稍落后，能独坐、扶站，不能独站、独走。无食物、药物过敏史，否认手术史及外伤史，无毒物接触史、传染病史。父母及12岁哥哥均体健。入院体格检查：体温36.5 ℃，心率158次/min，呼吸32次/min，体质量 10.5 kg，神志清楚，双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心前区稍饱满，心音有力，律齐，无心脏杂音；腹部平软，肝右肋下1 cm，质软，无压痛，脾未及肿大。实验室检查：血、尿、粪常规均无异常；肝功能、肾功能及甲状腺 功能均无异常；肌钙蛋白I 0.062 ng/mL，肌红蛋白 6.8 ng/mL，肌酸激酶同工酶质量0.9 ng/mL，B 型钠尿肽4 158 pg/mL；血清镁0.66 mmol/L，血乳酸 4.4 mmol/L。心脏超声示左房室扩大，左室舒张末内径（LVED）47 mm，左房收缩末内径（AES）23 mmL、舒张末期室间隔厚度（IVSED）8.8 mm、舒张末期左室后壁厚度（LVPWED）6 mm、少～中量心包积液、左室射血分数（LVEF）29.2%，左室短缩分数（LVFS）19.0%。（图1）。动态心电图示窦性心动过速、右心房负荷重、广泛导联ST 段改变、部分导联T 波改变、偶发房性早搏（部分伴室内差异性传导）。视频脑电图示异常儿童脑电图，背景慢波增多，节律性差，双侧后头部2.5～4.0 Hz慢波发放。头颅CT平扫未见异常。头颅磁共振成像（MRI）示两侧脑室后方异常信号，考虑血管周围间隙伴角质增生。诊断为：遗传代谢性心肌病疑似、心力衰竭、心包积液、心肌炎疑似、癫痫、低镁血症、急性上呼吸道感染、偶发房性早搏。

图1 患儿超声心动图表现

因患儿为心肌病合并神经系统疾病，同时有生长发育落后、高乳酸血症等，考虑多器官功能损害，基因病可能性较大，在获得家属知情同意后即行全外显子组测序及线粒体基因检测，结果发现患儿携带tRNA基因4300A>G变异（样本中变异率99.85%），见图2，结合临床表现诊断为MCM。

图2 患儿基因图谱

患儿入院后继续口服德巴金进行抗癫痫治疗，予西地兰、多巴胺和多巴酚丁胺、呋塞米等改善心功能。入院治疗5天后，患儿病情好转，改为口服地高辛、氢氯噻嗪及螺内酯治疗；复查超声心动图示心功能较前好转，LVEF 40%、LVFS 19.0%；左房室大小较前下降，LVED 36 mm、LAES 18 mm（图1）；复查肌钙蛋白I 0.011 ng/mL，B型钠尿肽2 464 pg/mL；予出院。出院后患儿继续口服地高辛、螺内酯、氢氯噻嗪、左卡尼汀、果糖二磷酸钠、辅酶Q10及德巴金。目前随访3月余，患儿无不适，未再抽搐；复查心脏超声示LVEF恢复至55.4%，无心包积液。患儿继续临床随访中。

2 讨论

线粒体是真核细胞中一类重要的细胞器，通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）为细胞提供几乎所有的能量，同时与细胞凋亡、细胞衰老、信号转导、细胞氧化还原电位的调节、细胞电解质平衡等生命活动密切相关[1-2]。线粒体中蛋白质的编码受到核DNA（nuclear DNA，nDNA）和线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的控制，其缺陷会影响OXPHOS 功能，由此导致线粒体病。脑、心肌、骨骼肌、肝脏等脏器和组织高度依赖于有氧代谢，易受到mtDNA突变的影响。MCM主要表现为肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心律失常、左心室心肌致密化不全 等[3]。约1/5 的线粒体病患儿可表现为心肌病，且较其余患儿预后差[2]。

文献检索发现，国外有相关研究报道tRNA 基因4300A>G变异可导致心肌病。目前国内尚未见该基因变异报道。tRNA 基因4300 A>G 变异由Casali等[4]首次报道，先证者是1 例男性患者，20 岁时首次诊断为肥厚型心肌病，并于33 岁时接受心脏移植，其所在家族共有13 名家庭成员患有心肌病，均为母系遗传，所有患者均表现为单纯的肥厚型心肌病，无其他系统功能障碍。亦有报道在对2 个携带该变异的肥厚性心肌病家系的临床、生化和分子遗传分析中，首次证明同源线粒体tRNA 变异可能导致母系遗传性肥厚性心肌病，且强调同源线粒体tRNA 在心肌病发展中起重要作用[5]。该变异尚未有心肌病合并有癫痫的相关报告，本例为首例报道 病例。

MCM具有临床、生物化学和遗传异质性，其诊断具有一定的挑战性。目前对于MCM的诊断主要依靠：①临床表现，若发现有肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制性心肌病等心肌病表型，同时合并多系统器官损害、或符合母系遗传特点，应高度怀疑MCM可能；②肌肉活检，病变心肌细胞在电镜下可见线粒体肿胀、线粒体嵴扩张、电子致密的包涵体、异常堆积的线粒体及特异的破碎红色肌纤维，免疫组化下可有细胞色素氧化酶阴性；③生化分析，MCM 患儿多有血糖、肌酸激酶、乳酸、丙酮酸盐、脑钠肽、丙氨酸、谷氨酸、脂蛋白等一项或多项的升高，心电图可表现为电压升高，心脏超声多为室壁、室间隔增厚，心脏核磁多为晚期钆增强[7]；④基因诊断也已经成为MCM 诊断的重要手段。

MCM 尚无特效治疗方法，其治疗主要包括心肌病的一般治疗及并发症的对症治疗。目前一些新的研究方向受到关注，例如通过药物抑制活性氧或DNA损伤反应途径，从而防止由线粒体功能障碍引起的心功能障碍[7]。研究报道，从携带DNAJC19基因变异的扩张型心肌病伴共济失调综合征患者获得诱导性多能干细胞并分化出心肌病，通过这一模型发现线粒体靶向肽SS-31能够逆转线粒体断裂，改善线粒体的超微结构，表明SS-31或许是治疗该疾病的一种潜在疗法[8]。近期，线粒体病的细胞生物疗法得到广泛关注，研究表明，从正常骨骼肌细胞中提取的非自体线粒体移植到心肌细胞可以在短期内提高心肌细胞的生物能，从而达到“超负荷状态”，随着时间推移，这些改善效果会消失，表明线粒体移植在急性应激情况下有潜在的应用价值，而关于其在线粒体功能障碍的细胞中的作用仍需进一步验证[9]。交替氧化酶（Alternative oxidase，AOX）主要存在于植物和部分有机体中，可以避开氧化呼吸链的复合体Ⅱ～Ⅳ的阻滞或损伤部位，直接传递电子，而在缺乏复合体Ⅲ的小鼠模型中证明AOX能够永久性地防止致死性MCM[11]。对于MCM，患者诊断与治疗的及时与否，导致了其预后相差很大，相对来说，发病年龄越小、临床受累器官越多者预后较差。

线粒体疾病虽然为母系遗传疾病，但因其具有遗传异质性的特点，故其母亲可不发病，因此如有家族史等高度怀疑的情况时，产前的遗传咨询十分重要，对母亲进行四维彩超、羊水穿刺等检测手段是不可或缺的。但同样因为线粒体DNA 的阈值效应即随年龄增长，细胞内变异mtDNA不断增多和累积，特定组织内变异mtDNA比例超过阈值从而导致线粒体功能受损、出现各种临床表型，故届时遗传咨询医师应综合已知基因突变的有害性，详细告知家属。