超重和肥胖合并2型糖尿病微量白蛋白尿患者维生素D营养状况临床分析

曹 晋，拜 珂，安 欣，邵 英

(1.空军第九八六医院内分泌科，陕西 西安 710054；2.延安大学医学院，陕西 延安 716000；3.西安工会医院，陕西 西安 710100)

超重、肥胖症和2型糖尿病发生、发展密切相关，有研究表明，在确诊的2型糖尿病人群中，超重及肥胖者分别约占40%与23%[1]，另一方面，在超重与肥胖的患者中糖尿病检出率则分别为13% 和19%[2]。微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)是早期肾功能受损的特征性表现之一，有研究显示，超重和肥胖的2型糖尿病患者中MAU发生率约为30%～45%左右，是患者发生心脑血管疾病和死亡风险的独立预测因子之一[3]。维生素D属于一种脂溶性必需营养素，在调节人体细胞分化和增殖、免疫功能、抑制炎症反应、调节钙磷代谢的作用已被临床所证实[4]。维生素D营养状况是否对超重和肥胖的2型糖尿病患者MAU造成影响目前国内鲜有报道。本研究旨在探讨超重和肥胖的初诊2型糖尿病合并MAU患者维生素D营养状况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月至2020年10月我院诊治的超重和肥胖的初诊2型糖尿病患者189例，病例纳入标准：①年龄18～65岁，糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]相关标准；②体重指数(BMI)>24 kg/m2，女性和男性的腰围(WC)分别大于85 cm和90 cm；③肾小球滤过率(eGFR)>60 ml/(min·1.73m2)。排除标准：①纳入前3个月内口服调脂或减肥类药物者；②近3个月内接受过糖皮质激素或服用影响维生素D代谢的药物者；③骨质疏松史、糖尿病急性并发症、泌尿系统感染、痛风性肾病、慢性肾炎、高血压肾病、严重的肝肾功能障碍、24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER)>300 mg/24 h、甲状腺或甲状旁腺疾病等。189例患者中男101例，女88例，年龄38～65岁，平均(55.45±8.93)岁。本研究经我院伦理委员会批准实施，纳入的患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料的收集：收集项目包括性别、年龄、BMI、吸烟和饮酒史、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、24 hUAER、血清25-羟基维生素D[25(OH)D]。其中HbA1c采用高压液相法测定；24 hUAER测定应用美国Coulter 贝克曼AU5421型全自动特定蛋白分析仪。血清25(OH)D测定采用电化学发光法(试剂盒购自罗氏公司)。

1.2.2 分组方法：①将纳入的患者按照是否合并MAU分为两组，分别为非MAU组[24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER) <30 mg/24 h，n=129]和MAU组(24 hUAER≥30 mg/24 h，n=60)。②参考《维生素D与成年人骨骼健康应用指南(2014年简化版)》[6]中关于维生素D营养状况评定标准：血清25(OH)D水平≥30 ng/ml为维生素D正常；25(OH)D水平<29 ng/ml为维生素D不足或缺乏。

2 结 果

2.1 非MAU组和MAU组患者临床资料比较 见表1。与非MAU组比较，MAU组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)水平、维生素D不足或缺乏比例较高，差异有统计学意义(均P<0.05)，低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清25-羟基维生素D[25(OH)D]水平较低，比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 非MAU组和MAU组患者临床资料的比较

续 表

2.2 不同维生素D营养状况分组相关血糖指标、24 hUAER比较 见表2。与维生素D正常组比较，维生素D不足或缺乏组HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平较高，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 不同维生素D营养状况分组相关血糖指标、24 hUAER比较

2.3 24 hUAER与相关指标的Pearson相关性分析 见表3。Pearson相关性分析显示24 hUAER与SBP、DBP、HbA1c、HOMA-IR、TG、血尿酸、Hcy呈正相关(均P<0.05)，与HDL-C、25(OH)D呈负相关(P<0.05)。

表3 24 hUAER与相关指标Pearson相关性分析

2.4 MAU发生因素的多因素Logistic回归分析 见表4。以患者是否发生MAU为因变量，以表1中MAU组与非MAU组比较，差异有统计学意义的指标为自变量。多因素Logistic回归方程显示维生素D不足或缺乏是超重和肥胖的初诊2型糖尿病合并MAU的独立危险因素(P<0.05)。

表4 MAU发生因素多因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，MAU组维生素D不足或缺乏比例高于非MAU组，且血清25(OH)D水平低于非MAU组，提示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者维生素D不足或缺乏检出率偏高，且外周血维生素D含量不足，维生素D营养状况较差。从另一个角度分析，按照维生素D不同水平分组比较提示，维生素D不足或缺乏组HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平高于维生素D正常组，提示了在超重与肥胖的2型糖尿病患者中维生素D不足或缺乏者血糖控制水平较差，胰岛素抵抗水平较高，发生MAU的几率较高。本研究采用单因素Pearson相关性分析显示24 hUAER与HbA1c、HOMA-IR呈正相关，与25(OH)D呈负相关，提示了微量白蛋白尿的发生与血糖控制水平、胰岛素抵抗、维生素D营养状况差有关联，这与上述研究的结果相一致。为验证MAU与维生素D营养状况的关系，本研究在单因素的基础上实施多因素Logistic回归方程矫正混杂因素后显示，维生素D不足或缺乏是超重和肥胖合并2型糖尿病MAU的独立危险因素，则进一步揭示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中维生素D营养状况不佳，可能是MAU发生的独立危险因素，对于此类患者可酌情考虑适量补充维生素D制剂，以降低MAU发生风险。

2型糖尿病发病较为隐匿，当患者初诊时即可发生微量白蛋白尿，此类患者以典型的“肾小管损害”为主，一旦进展为大量蛋白尿期，则在后期演变为终末期肾病，显著增加患者病死率[7-8]。糖尿病人群中多数可合并有超重或肥胖，而超重或肥胖的存在又可能加速微量白蛋白尿发生速率[9]。目前，糖尿病合并有MAU的发生机制尚不明确，可能与血糖异常升高、血糖波动、胰岛素抵抗诱发的氧化应激和炎症反应、血液黏稠度增加，血脂代谢异常等因素有关，上述因素导致肾脏血管粥样硬化，血管内皮细胞受损，肾脏微循环障碍，最终引起肾小管损害而引发微量白蛋白尿[10-12]。

超重和肥胖的糖尿病患者中维生素D含量降低的机制为：①此类患者腹部脂肪增多增厚，机体内部分维生素D能够溶解在肥厚的脂肪组织，导致外周血25(OH)D含量降低[13]。②超重和肥胖人群体积偏大，导致平均体质量分布的25(OH)D含量偏少，此类现象被称为“稀释现象”[14]。③超重或肥胖者日常的运动和户外活动较少，日照量不足，导致皮肤合成的维生素D不足或缺乏[15]。

相关研究显示，维生素D能够提升胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能，对于控制血糖水平具有较好的疗效[16]；还能激活破坏甾醇调节元件结合蛋白，从而阻断脂肪细胞合成脂蛋白，抑制脂肪蓄积，调节血脂代谢[17]。由此推测，维生素D的上述生理学效应在调节糖脂代谢，降低糖脂代谢毒物对肾脏血管内皮细胞的损害程度、降低微量白蛋白尿方面发挥了重要作用。另有研究表明，维生素D还能下调外周血肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-6、C 反应蛋白(CRP)等炎性介质的表达，还能通过阻断肾素- 血管紧张素- 醛固酮(RAAS)系统的活性，激活基质金属蛋白酶(MMP)，从而抑制甚至逆转肾脏纤维化，降低肾脏重构，具有显著肾脏保护作用[18]。维生素D还通过影响Wnt、Nephrin等细胞信号转导通路，抑制肾脏足细胞损伤，发挥减轻蛋白尿的功效[19]。胰岛素抵抗是超重和肥胖、糖尿病发生的共有病理生理基础，而胰岛素抵抗能够诱发氧化应激，大量氧自由基，导致胰岛组织的脂质过氧化损害。而维生素D能够与靶细胞内的维生素D受体(VDR)结合后发挥调控炎症、清除氧自由基的作用，从而起到抗炎抗氧化功效[20]，有利于保护血管内皮，改善肾脏微循环，降低蛋白尿。

综上所述，超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中维生素D营养状况不佳，维生素D不足或缺乏检出率偏高，可能是MAU发生的独立危险因素，值得临床关注。