涂阴培阳肺结核患者180例耐药性及相关因素分析

周 欢

(陕西省结核病防治院 陕西省第五人民医院，陕西 西安 710100)

涂阴肺结核为活动性肺结核的主要类型，调查显示，其占比可达85.6%，涂阴肺结核患者的临床症状往往不典型，诊断较为困难，目前已经成为我国肺结核发生率居高不下的重要因素[1]。涂阴培阳肺结核为对患者进行痰涂片检查时，检测结果为阴性，但是痰培养结果为阳性的肺结核，研究发现，在涂阴肺结核患者中，涂阴培阳率可至13.7%，不及时治疗，部分患者可于1～5年内发展为涂阳患者，使传染性增强[2]。然而涂阴培阳肺结核的治疗所需时间长，且部分患者表现为耐药性，使治疗难度进一步增加[3]。目前临床中关于耐药性的研究多针对涂阳肺结核患者，对涂阴培阳肺结核的研究较少。为了明确涂阴培阳肺结核患者的耐药情况和相关因素，本院纳入陕西省结核病防治院收治的涂阴培阳肺结核患者180例，对此进行了分析，以期为临床中涂阴培阳肺结核的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年1月至2020年9月陕西省结核病防治院收治的涂阴培阳肺结核患者180例，其痰涂片检查为阴性，痰标本均经分离培养，确认为结核分枝杆菌阳性。其中男103例，女77例，年龄24～76岁，平均(48.53±15.56)岁，初治126例，复治54例。初治为患者未有结核治疗史，或抗结核治疗时间<1个月，复治为初治无效、治疗后复发或抗结核治疗时间≥1个月[4]。所有患者临床资料和药敏结果完整，并知情同意本研究，本研究经医学伦理委员会审核后进行。

1.2 研究方法

1.2.1 耐药情况分析：严格按照结核病检验流程，使培训合格的检验人员对分离培养出的结核分枝杆菌进行药敏试验，根据比例法进行，药物选择为利福平(RFP)，阿米卡星(AK)，卷曲霉素(CPM)，链霉素(SM)，莫西沙星(MFX)，左氧氟沙星(LFX)，乙胺丁醇(EMB)，丙硫异烟胺(PTO)，对氨基水杨酸钠(PAS)，异烟肼(INH)，其中设置药物浓度分别为RFP 40.0 μg/ml， AK 30.0 μg/ml，CPM 40.0 μg/ml，SM 4.0 μg/ml，MFX 2.0 μg/ml，LFX 3.0 μg/ml，EMB 2.0 μg/ml，PTO 40.0 μg/ml，PAS 1.0 μg/ml，INH 0.2 μg/ml。耐药百分比超过1%，则定义为耐药，反之为敏感。记录所有患者的耐药率，多耐药(PDR)率，耐多药(MDR)和单耐药(MR)率。其中MR为对INH、RFP、SM和EMB其中之一耐药。PDR为对INH、RFP、SM和EMB中至少1种药物耐药，但不包括同时对INH和RFP耐药。MDR为至少对INH和RFP均表现为耐药。广泛耐药(XDR)为患者在对INH、RFP和喹诺酮类同时耐药外，还对≥1种的CPM等注射用抗结核药物表现为耐药。

1.2.2 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的单因素分析：根据患者是否发生耐药，分为耐药组和对照组。比较两组的临床资料，包括性别、职业、流动人口、空洞、复治、年龄、医保、吸烟史、高血压、糖尿病、婚姻情况。其中职业分为体力工作者和非体力工作者，吸烟史为吸烟≥10支/d，并至少持续1年[5]。婚姻情况包括有配偶和无配偶。

1.2.3 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的危险因素分析：将1.2.2中比较后有统计学意义的因素纳入二元Logistic回归分析中，分析影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的危险因素。

2 结 果

2.1 涂阴培阳肺结核患者的耐药性分析 180例涂阴培阳肺结核患者中，共分离出结核分枝杆菌菌株180株，其中139例患者对治疗药物敏感，41例患者表现为耐药，耐药率22.78%(41/180)。其中，MR 8例(4.44%)，PDR11例(6.11%)，MDR20例(11.11%)，XDR2例(1.11%)。所有抗结核药物中，耐药率以INH(17.22%)、RFP(13.89%)、SM(11.67%)、LFX(8.89%)和EMB(6.11%)较高，PTO的耐药率(0.56%)最低。其中一线抗结核药物中，以INH和RFP的耐药率最高，二线抗结核药物中，以LFX和MFX的耐药率最高。

126例初治患者中，13例耐药，耐药率10.32%(13/126)，以INH(9.52%)、RFP(6.35%)和SM(3.97%)的耐药率最高。54例复治患者中，28例耐药，耐药率51.85%(28/54)，以INH(35.19%)、RFP(31.48%)和SM(29.63%)的耐药率最高。初治患者的耐药率明显低于复治患者，差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 涂阴培阳肺结核患者的耐药性分析[例(%)]

2.2 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的单因素分析 耐药组和对照组在性别、职业、年龄、医保、高血压、糖尿病、婚姻情况方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。耐药组流动人口、空洞、复治、吸烟史的发生率明显高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的单因素分析

2.3 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的危险因素分析 将流动人口、空洞、复治、吸烟史纳入影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的二元Logistic回归分析中，赋值方法如下：流动人口(是=1，否=0)，空洞(是=1，否=0)，复治(是=1，否=0)，吸烟史(是=1，否=0)。流动人口、空洞、复治、吸烟史均为涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响涂阴培阳肺结核患者耐药性发生的危险因素分析

3 讨 论

涂阴培阳肺结核多发生于青壮年，患者常以咳嗽、低热、胸痛、消瘦等症状前来就诊，但是由于目前尚缺少诊断该类肺结核的金标准，使漏误诊率较高[6]。临床中一般采用2HRZE/4HR(E)等方案对涂阴培阳肺结核患者进行治疗，但是部分患者可由于耐药的发生，导致治疗困难，进而明显提高了临床中该类疾病的防治难度[7]。有研究对肺结核患者的耐药情况进行了分析，结果表明患者主要对异烟肼和链霉素表现为耐药，且以MR和MDR为主[8]。但是目前关于涂阴培阳肺结核患者耐药情况的研究较少，通过明确涂阴培阳肺结核患者的耐药情况及相关因素，可为临床中涂阴培阳肺结核的防治提供相关资料。

本研究发现，180例涂阴培阳肺结核患者中，耐药率22.78%，低于报道中西安市结核病患者的耐药率31.9%，江苏省32.2%以及全国37.8%[9-11]。但是涂阴培阳肺结核的防治工作仍然是临床中结核病治疗的重点，不可忽视，临床中应加强对涂阴培阳肺结核患者耐药性的监测，以减少耐药菌株的传播，提升治疗效果[12]。本研究发现，涂阴培阳肺结核患者主要对INH、RFP、SM等一线抗结核药物表现为耐药，提示在对涂阴培阳肺结核患者进行治疗中，应注意一线药物的使用，必要时可通过药敏实验明确耐药种类，尽量减少使用INH等耐药率较高的药物，以免贻误病情[13]。本研究发现，二线药物中，LFX的耐药率较高，这可能与临床中抗生素的过度使用相关，该药物为临床中使用频率较多的抗菌药物[14]。

本研究发现，复治、流动人口、吸烟、空洞均为涂阴培阳肺结核患者耐药的危险因素。其中复治患者往往存在用药不规范，病情加重才来院就医，导致用药疗程延长，并需反复用药，进而增加了耐药发生的风险[15]。流动人口往往由于流动性较大，接触耐药菌株的风险高，且极易发生治疗中断或不规则治疗，增加了结核分枝杆菌基因型变化的风险，进而提高了耐药菌株感染的发生率[16]。吸烟人群由于更易接触不良社会行为，且健康意识往往不足，使治疗依从性下降，更易发生耐药。此外，吸烟还可通过对呼吸系统产生损害，降低机体免疫力，使抗结核药物的疗效减低，引起病程延长，进而增加了耐药的风险[17-18]。合并空洞的涂阴培阳肺结核患者，其肺部病变往往较为明显，机体免疫力弱，增加了感染耐药菌株的风险。同时空洞中常合并有较多结核分枝杆菌，极易进行不断的增殖和扩散，增加了基因型变异的发生率，进而导致耐药风险增加[19]。因此，临床中应建立健全涂阴培阳肺结核的管理和服务体系，缩短诊断所需时间，简化诊疗过程，提高诊断准确率。同时还应积极加强对涂阴培阳肺结核患者，尤其是流动人口、吸烟、复治和空洞患者的管理，通过健康教育、回访等方式加强患者对治疗的依从性，并做好耐药检测，以提高诊疗效果，减少耐药肺结核菌株的传播和扩散[20]。

综上所述，涂阴培阳肺结核患者的耐药率为22.78%，临床中应加强对涂阴培阳肺结核患者的耐药监测，尤其是对于流动人口、复治、吸烟和空洞等高危群体，以提高对涂阴培阳肺结核患者的治疗有效率。