伽玛刀立体定向放射治疗复发高级别脑胶质瘤疗效分析

陶真宁，孙 颖，张海波，任 雪，阎 英

北部战区总医院 放疗科，辽宁 沈阳 110016

高级别脑胶质瘤是较常见的恶性原发性脑肿瘤，占成人原发性脑肿瘤的35%～45%[1]。据统计，高级别脑胶质瘤复发的中位时间为8.0～10.7个月，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分级Ⅲ级胶质瘤复发后的中位生存期为39～47周。WHO分级Ⅳ级胶质瘤为25～30周[2-3]。目前，复发性高级别胶质瘤的治疗方法包括再切除、再放疗、单次/多次化疗和靶向给药[4]。近年来，伽玛刀的应用作为立体定向放射外科治疗中的一种挽救治疗手段受到广泛关注并得到越来越多的应用。本研究旨在探讨伽玛刀立体定向放射治疗复发高级别脑胶质瘤患者的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院2009—2020年行伽玛刀立体定向放射治疗的60例复发高级别脑胶质瘤患者为研究对象。纳入标准：初次发病或复发后经手术或活检病理确诊为WHO Ⅲ～Ⅳ级脑胶质瘤；经再次手术病理,活检或影像学检查确诊为肿瘤复发；复发后立即或延迟行伽玛刀治疗。排除标准：有严重器质性功能性损害者；合并其他恶性肿瘤者。其中，男性27例，女性33例；年龄17～80岁，中位年龄55岁；中位复发时间11.5个月。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 伽玛刀立体定向治疗：参照治疗前磁共振影像资料，根据患者头颅直径大小，局部麻醉下安装Leksell立体定位头架，以层厚3 mm核磁共振、无间距增强扫描，获取定位图像，专用网络传输至γ-TPS治疗计划系统,三维重建勾画肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)，计划靶区(planning target volume，PTV)在GTV边缘外放0～0.5 cm,以40%～60%等剂量曲线包绕病灶。采用深圳尊瑞公司生产的FREEGS-A型号伽玛刀治疗机按照制定的计划进行治疗。治疗结束后，给予患者脱水治疗3～5 d，酌情给予适当剂量激素，密切观察24～72 h。对于复发灶直径>3.5 cm或位于重要功能区的患者分两次治疗，间隔5～15 d。21例复发高级别脑胶质瘤患者行伽玛刀治疗后，应用替莫唑胺密集方案化疗(100～150 mg/m2，14 d为1个周期)。7例患者复发后，应用贝伐单抗7.5 mg/kg，每3周静脉注射1次，其中5例患者应用替莫唑胺联合贝伐单抗。

1.3 观察指标 记录患者伽玛刀治疗期间及治疗后不良反应发生情况。总生存期(overall survival，OS)为开始伽玛刀治疗至患者死亡或末次随访的时间。无进展生存期(progression-free survival，PFS)为开始伽玛刀治疗至肿瘤进展及复发或末次随访的时间。

2 结果

2.1 随访结果及预后分析 患者中位随访42.7个月。肿瘤体积1.6～124.1 cm3，中位肿瘤体积17.7 cm3。周围剂量7.5～21.0 Gy，中位周围剂量13.0 Gy。中心剂量14～40 Gy，中位中心剂量26 Gy。中位OS 10.1个月(95%可信区间5.577～14.623)，中位PFS 4.4个月(95%可信区间2.695～6.105)。

2.2 多因素Cox回归分析 多因素Cox回归分析显示，卡氏评分、肿瘤复发灶体积及多次复发后行伽玛刀次数治疗为OS的影响因素(P<0.05)，卡氏评分、多次复发后行伽玛刀次数治疗为PFS的影响因素(P<0.05)。见表1～2。

表1 影响复发高级别脑胶质瘤患者OS的多因素Cox回归分析

表2 影响复发高级别脑胶质瘤患者PFS的多因素Cox回归分析

2.3 分层分析 分别对复发后WHO分级Ⅲ级患者与WHO Ⅳ级患者进行分层分析，发现卡氏评分为WHO分级Ⅲ级患者OS及PFS的独立影响因素(P<0.05),多次复发后行伽玛刀治疗次数为WHO分级Ⅳ级患者OS及PFS的独立影响因素(P<0.05)。

2.4 患者不良反应发生情况 伽玛刀治疗前，12例患者一侧肢体活动障碍，9例患者双侧肢体活动障碍，1例患者视力障碍，1例患者头晕，1例患者恶心呕吐。伽玛刀治疗后，症状未加重。所有患者伽玛刀治疗结束后，常规给予甘露醇及激素治疗3～5 d。伽玛刀治疗后不良反应发生率为15%(9/60)。其中，1级占10%(6/60)，包括头晕、头痛等，2级占5%(3/60)，包括恶心、呕吐等。

3 讨论

伽玛刀放射外科作为一种挽救性治疗手段，在复发性胶质瘤患者中的应用越来越多。Frischer等[5]研究发现，42例复发胶质母细胞瘤患者行伽玛刀治疗后，中位OS为9.6个月。Niranjan等[6]指出，肿瘤进展时行放射外科治疗的中位OS为9.03个月。Fetcko等[7]指出，复发性高级别胶质瘤的PFS为5.42个月。本研究结果显示，中位OS 10.1个月，中位PFS 4.4个月，与既往研究结果相当。有研究发现，年龄小、卡氏评分高、肿瘤体积小与单灶性肿瘤均为影响伽玛刀治疗的相关预后因素[8-9]。多项研究表明，复发肿瘤体积越小，行伽玛刀治疗后患者OS越长[8-12,15]。Gorlia等[12]认为，年龄不是复发高级别胶质瘤患者PFS、OS的主要影响因素，而是由患者自身状态决定。

Souhami等[13]研究表明，常规外照射放疗联合化疗之前进行立体定向放射加量治疗，患者生存率和生活质量方面没有显著差异。有研究显示，立体定向放射加量治疗后，应用替莫唑胺可提高患者生存率[14]。本研究结果提示，伽玛刀联合替莫唑胺治疗对患者生存率没有影响，可能是与应用替莫唑胺患者数量较少有关。有研究显示，虽然贝伐单抗未能提高患者总生存率，但由于其可提高胶质母细胞瘤患者的PFS生存率且具有抗水肿作用，贝伐单抗仍被用作辅助治疗[15]。贝伐单抗可能会改善胶质母细胞瘤患者的OS，但其在复发时的最佳给药时机需要进一步研究[16]。本研究结果显示，伽玛刀治疗后联合贝伐单抗治疗对患者生存期无明显影响。使用直线加速器进行放射治疗是高级别胶质瘤的主要治疗方式之一，但局部复发时应用再照射治疗时需慎重考虑[17-19]。Khumar等[20]研究发现，伽玛刀治疗可以作为外科手术后的替代治疗手段，治疗后未发现与治疗相关的放射性坏死和脑水肿。本研究结果显示，伽玛刀治疗后不良反应轻且少，仅有少数患者出现头晕头痛、恶心呕吐等症状，未观察到3级以上的不良反应。

综上所述，伽玛刀治疗复发高级别脑胶质瘤安全有效，不良反应较少，可反复多次应用，尤其对于卡氏评分高、肿瘤体积小的患者获益更高。