“Hofmann-Löffler-Freytag”型反应合成吡咯烷类化合物的研究进展

杨明瑜

陕西师范大学化学化工学院，西安 710119

霍夫曼-勒夫勒-弗赖伊塔格(Hofmann-Löffler-Freytag，简称HLF)反应是脂肪族胺类化合物经过分子内氢迁移历程合成吡咯烷化合物的一种有效方法，受到化学家们的广泛关注。含氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物分子以及光学材料中，且表现出很高的生物活性及光学活性[1–5]。其中，吡咯烷类衍生物是一类特殊的结构骨架，广泛存在于天然产物中，如Nicotine、Geissoschizoline、Dehydrotubifoline、Aspidophytine等(图1)[6–9]。因此，发展高效、普适性强的构建该类化合物的方法是有机合成化学家所追求的目标。下面围绕HLF反应的起源及在吡咯烷化合物合成中的应用进行详细综述。

图1 含有吡咯烷骨架的天然产物

1 霍夫曼-勒夫勒-弗赖伊塔格反应(Hofmann-Löffler-Freytag)的起源

早在19世纪80年代，Hofmann等人为确定哌啶是否为不饱和化合物时(当时哌啶结构未知)，将哌啶加入到氯化氢或液溴中，从中他们得到了许多卤胺化合物。为了进一步研究所得化合物的性质，他们将所得化合物用酸碱进行处理，当所处理样品是1-溴-2丙基哌啶时，得到了一个环化的三级胺化合物(图2)[10–14]。1909年，Löffler和Freytag将该方法成功运用到了简单二级胺的环化反应中，他们意识到这是一种合成吡咯烷的普适方法。因此该方法被称为霍夫曼-勒夫勒-弗赖伊塔格反应(Hofmann-Löffler-Freytag)，即所谓的HLF反应[15–18]。反应的历程是氮卤化物在光照或热解条件下分子中的氮卤键发生均裂生成氮自由基(A)，氮自由基(A)经分子内1,5-氢迁移历程攫取δ位碳原子上的氢而生成相应的碳自由基(B)。该过程经历六元环过渡态，并且是热力学有利的。所生成的碳自由基被卤自由基捕获(C)，最后在碱处理的条件下，分子内的氮原子对卤原子亲核进攻而生成吡咯烷(D)(图3)。

图2 霍夫曼-勒夫勒-弗赖伊塔格(Hofmann-Löffler-Freytag)反应的发现

图3 HLF反应的可能历程

HLF反应最早是在强酸、强碱、高温的条件下进行的，官能团的耐受性较差。为增强反应的普适性，使反应具有较好的官能团兼容性以及较为温和的反应条件，化学家们对该反应进行了不断的探索和改进，其中最具有里程碑意义的是Suárez发展的保护基的策略。通过氮原子上引入一吸电子保护基(Electron Withdrawing Group，EWG)，如硝基、氰基和膦酰基等，使得与氮原子相连的氢的酸性增强，在氧化剂与碘单质存在的条件下，该胺类化合物易于原位生成氮卤化物，进而经1,5-氢迁移的历程得到最终的环化产物(图4)[19–22]。Suárez修饰的HLF反应可在近乎中性、室温的条件下进行，无需预官能团化底物，为合成吡咯烷类衍生物提供了一条简洁、高效的途径。基于该方法的基础上衍生出了一系列的合成吡咯烷衍生物的方法，下面就HLF反应在合成吡咯烷衍生物中的研究进展进行详细阐述。

图4 Suárez修饰的HLF反应

2 HLF反应在吡咯烷衍生物合成中的研究进展

基于HLF反应的衍生及发展，可根据氮自由基产生方式的不同将反应分为两类：第一类卤素介导HLF型反应，利用生成氮卤键的断裂产生氮自由基；第二类无卤素介导的HLF型反应，通过氧化剂直接氧化氮原子而生成氮自由基。

2.1 卤素介导的HLF反应

在卤素(X)介导的HLF反应中，根据起始卤素价态的不同可分为三类，1) 卤素单质(X2)；2) 卤正离子(X+)；3) 卤负离子(X−)。

2.1.1 卤素单质(X2)

众所周知，卤素单质在HLF反应中扮演着重要的角色，在氧化剂存在的条件下卤素单质可被氧化为卤正离子而促使反应的发生。1980年，Suárez等[23]利用氮硝基(N-NO2)修饰的甾体化合物，以醋酸铅和单质碘为氧化剂，在光照的条件下，实现了甾体化合物的分子内吡咯烷结构单元的构建(图5)。在此之后，作者又分别以氮氰基(N-CN)[21]和氮膦酰基[N-P(O)(OEt)2][20,22]修饰的甾体化合物实现了分子内的环化反应。该类方法适用于环状的具有固定几何构像的分子，对于直链的脂肪族胺类化合物，仍然存在着一定的挑战。

图5 甾体的分子内环化反应

2007年，Fan课题组[24]实现了直链状脂肪族胺类化合物的HLF型反应。反应使用醋酸碘苯、碘单质，在1,2-二氯乙烷中，室温条件下，生成一系列吡咯烷化合物。该方法反应条件温和，为吡咯烷衍生物的合成提供了一条新的途径(图6)。

图6 磺酰胺的分子内环化反应

最近，Herrera等[25]利用分批加入氧化剂醋酸碘苯和碘单质，实现了链状磺酰胺分子中甲基的选择性官能团化，合成了吡咯烷及2-吡咯烷酮衍生物。吡咯烷的形成是经过单一氢原子迁移(SHAT)的历程，而吡咯烷酮的生成是经过多个氢原子迁移(MHAT)的历程。该反应极大地丰富了HLF型反应在选择性合成吡咯烷类衍生物中的应用(图7)。

图7 吡咯烷和吡咯烷酮的选择性合成

在Suárez、Fan以及Herrera报道的反应中，均使用了大大过量的醋酸碘苯及碘单质，导致反应结束后生成大量的碘苯，原子经济性较差，而且在这一强氧化性的体系中容易导致副产物的生成，降低反应的效率。因此发展更为简洁有效的催化体系成为了化学家们追求的又一目标。2015年，Muñiz课题组[26]首次实现了碘催化的HLF反应，反应使用2.5% (摩尔百分比)的碘单质以及与底物等当量的间氯苯甲酸碘苯，反应装置放置于日光灯下室温搅拌12 h，即可以98%的收率得到目标化合物吡咯烷。作者对反应的机理进行了详细研究发现，反应中生成的间氯苯甲酸碘[I(mCBA)]为活性催化剂，它可以氧化底物1a生成氮碘化物A，后者经光照后发生氮-碘键的均裂生成氮自由基中间体B，B再经1,5-HAT得到相应的碳自由基中间体C，C被碘自由基捕获后得到中间体D，D被氧化剂间氯苯甲酸碘苯氧化得到中间体E后，再经分子内亲核取代得到环化产物吡咯烷2a。反应适用于较为活泼的苄基碳氢键。这一研究进展对于HLF反应的发展具有里程碑的意义(图8)。

图8 碘催化的苄基碳氢键官能团化合成吡咯烷

作者通过进一步研究发现使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)做氧化剂，使用15% (摩尔百分比)碘单质可以实现惰性的普通烷基中碳氢键的直接环化(图9)[27]。在上述研究的基础上，作者通过七步反应，实现了天然产物尼古丁的不对称合成。其中，HLF反应在尼古丁重要骨架吡咯烷结构单元的构建中发挥了重要作用(图10)[28]。

图9 碘催化的烷基官能团化合成吡咯烷

图10 HLF反应在尼古丁不对称合成中的应用

2.1.2 卤正离子(X+)

HLF反应中，使用卤素单质时需要当量或者过量的氧化剂将卤素单质氧化为卤正离子从而进行后续反应。在反应体系中直接引入卤正离子后，无需额外添加氧化剂，从而在提高反应原子经济性的同时可以提高反应的效率。卤正离子的引入方式有两种：(1) 底物中直接引入卤正离子，以氮卤化物为反应底物；(2) 反应体系中额外添加卤正试剂，以磺酰胺为底物。例如，2015年，Yu课题组[29]以氮氯化物为底物，利用铱光敏剂在可见光照射下得到激发态的铱光敏剂，通过单电子还原氮氯键产生氮自由基的方式，实现了吡咯烷类化合物的合成(图11)。

图11 可见光促进的HLF反应

除在底物中引入卤正离子外，还可通过额外添加卤正试剂的策略实现HLF型反应。2018年，Muñiz课题组[30]以磺酰胺为底物，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为卤正试剂，在可见光促进下合成了一系列吡咯烷衍生物(图12)。

图12 N-碘代丁二酰亚胺促进的HLF反应

HLF反应中，N－Cl键、N－Br键或者N－I键的均裂是产生氮自由基的主要方式，且均裂后的卤素自由基会与经1,5-HAT生成的碳自由基结合形成碳卤键，再通过分子内亲核取代生成环化产物。氟原子由于其强的电负性导致N－F键难以发生均裂，而且氟自由基稳定性差难以与碳自由基结合生成碳氟键。因此如何利用氮氟化物实现HLF反应是一项非常具有挑战性的工作。2019年，Muñiz小组[31]成功实现了氮氟化物参与的HLF反应。反应无需任何其他添加剂，仅在铜催化剂和甲苯溶剂中加热即可生成吡咯烷化合物。作者结合理论计算与实验结果提出了反应可能的历程。首先，铜催化剂[TpxCuI(NCMe)]解离出一分子乙腈后生成活性铜催化剂[TpxCuI]，[TpxCuI]与底物中的氮原子相配合得到一价铜中间体A，A经单电子还原氮氟化物生成含有氮自由基的二价铜中间体B，B经分子内氢迁移生成碳自由基中间体C，C再经第二次的单电子转移使得苄基自由基迁移到二价铜后得到中间体D，D释放出一分子HF和一价铜催化剂[TpxCuI]完成催化循环(图13)。

图13 铜催化的氮氟化物参与的HLF反应

2.1.3 卤负离子(X−)

近些年来以卤负离子作为介质的HLF反应也取得了显著成果。在氧化剂存在的条件下，卤负离子被氧化为卤正离子参与到氮卤键的形成中。如Nagib等[32]以碘盐为媒介实现了吡咯烷类化合物的合成。反应中碘负离子被氧化剂醋酸碘苯原位氧化生成单质碘，单质碘与过量的碘负离子迅速结合生成I3−，降低了体系中碘单质的浓度从而抑制了副产物的生成。并且该反应体系具有很好的官能团兼容性及底物普适性(图14)。

图14 碘负离子介导的HLF反应

2018年，Muñiz小组[33]用“溴”源代替了“碘”源，一步实现了首例溴催化、无碱辅助环化的HLF反应。反应使用20% (摩尔百分比)的四丁基溴化铵和化学计量的间氯过氧本甲酸，日光灯下，室温搅拌可得到环化产物吡咯烷(图15)。

图15 溴负离子介导的HLF反应

2.2 无卤素参与的HLF反应

除氮卤键能产生氮自由基外，氧化剂直接氧化氮原子产生氮自由基的策略也成功应用于吡咯烷的合成中。1985年，Nikishin小组[34]报道了一例无卤素参与的HLF型反应。在化学计量的过硫酸钾和氯化铜的条件下，甲磺酰胺中的氮原子氧化生成甲磺酰胺基自由基并发生后续的迁移及环化反应得到最终产物。该例报道首次实现了无卤素参与的HLF反应。反应中使用了当量的过渡金属催化剂(图16)。

图16无卤素参与的HLF反应

2017年，Yang课题组[35]实现了过渡金属催化的HLF反应，在该反应中，各种不同类型的碳氢键均能参与反应，生成目标产物。反应中氧化剂三氟醋酸碘苯(PIFA)氧化氮氢产生氮自由基(II)，二价铜氧化经迁移生成的碳自由基为碳自正离子(IV)后，该碳正离子被磺酰胺捕获得到目标产物。一价铜被三氟醋酸碘苯氧化实现再生，完成整个催化循环(图17)。

图17 铜催化的HLF反应

3 总结与展望

HLF反应在合成吡咯衍生物的过程中，从起初的在强酸、强碱、高温以及当量的卤素单质的条件，发展到现在的中性条件、使用催化量的卤素单质、室温、日光灯照射下即可轻易实现。并且过渡金属催化的HLF反应也得到了一定的发展。然而，目前该类反应大部分使用的是磺酰基保护的脂肪族胺类化合物，对于乙酰基类保护基仍然存在着挑战。因此，HLF反应未来的发展方向主要集中在两方面：第一是烷基酰基保护的脂肪族胺类化合物的环化反应，该类保护基的使用可以为多肽中肽键参与的环化提供契机；第二是不对称催化的HLF反应。