新型口服抗凝药物利伐沙班在老年稳定性冠心病合并心房颤动患者中的应用价值研究

段靳岚，穆宁晖

稳定性冠心病是冠心病的主要类型，可引起心肌缺血，严重者可引起心肌梗死及猝死［1］，是临床常见的慢性心血管疾病。心房颤动（以下简称房颤）是冠心病的常见并发症，在中国的总患病率为0.61%～1.46%［2］，而65岁以上老年人冠心病合并房颤的概率多达7.2%［3］。发生房颤后，患者心力衰竭、心肌梗死、脑卒中等患病率随之增加［4］，且每年约5%的房颤患者可发生血栓事件［5］。近年来，在老年人群中，稳定性冠心病合并房颤的患者逐渐增多，由于老年人基础疾病增多，脏器代偿功能差，其治疗比较复杂，临床中常用的药物为维生素K拮抗剂华法林，但由于该药受食物和其他药物影响较大，且存在出血风险，用药期间需要长期监测疗效及不良反应发生情况，限制了其在临床中的应用［6］。利伐沙班是新型口服抗凝药物，与传统的华法林相比，其具有抗凝效果稳定、出血风险小、不需要监测国际标准化比值（international normalized ration，INR）等优点，逐渐得到临床关注。本研究采用利伐沙班治疗老年稳定性冠心病合并房颤患者，获得较好疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年在云南省第一人民医院老年医学科门诊或住院的老年稳定性冠心病合并房颤患者100例为研究对象。根据随机数字表法将患者分为华法林组和利伐沙班组，各50例。本研究符合医学伦理标准，并经云南省第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合2013年《欧洲稳定性冠心病指南》［7］中稳定性冠心病的诊断标准；（2）符合2013年《美国心房颤动管理指南》［8］中房颤的诊断标准；（3）年龄≥65周岁；（4）对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）合并严重呼吸衰竭、肝/肾功能不全、脑卒中或心源性休克者；（2）入组前3个月内有消化道、脑、肺等脏器出血病史者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）具有认知障碍或精神疾病者。

1.3 治疗方法 两组患者针对基础疾病，给予降压、降糖、降脂及抗心肌缺血等治疗。华法林组采用华法林钠片（齐鲁制药有限公司生产，规格：2.5 mg×20片，国药准字H37021314）进行治疗，起始剂量为2.5 mg/次，1次/d，服药3 d后，检测INR，调整华法林钠片剂量，使INR维持在1.6～2.5。利伐沙班组采用利伐沙班片（Bayer Pharma AG公司生产，规格：10 mg×5片，国药准字J20180075）进行治疗，剂量根据患者年龄、肾功能等定为15～20 mg/次，1次/d。所有患者治疗时间为12个月。

1.4 观察指标 （1）记录患者一般资料，包括年龄、性别、吸烟史（吸烟时间＞6个月，平均吸烟量≥7支/周定义为有吸烟史）、饮酒史（饮酒时间＞6个月，并且每日饮酒≥1次定义为有饮酒史）、BMI、高血压发生情况、糖尿病发生情况、高脂血症发生情况、肾功能不全发生情况、出血史、溃疡史、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、血肌酐、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet count，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）。其中CHA2DS2-VASc评分用于评估血栓风险，其包括年龄、性别、充血性心力衰竭、糖尿病等8项内容，评分越高表示患者发生血栓的风险越大［9］。HAS-BLED评分用于评估出血风险，其包括年龄、高血压、肝肾功能等7个项目，评分越高表示患者出血风险越大［10］。（2）分别于治疗前和治疗后抽取患者空腹静脉血，检测患者心肌缺血标志物，包括肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CKMB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin，IMA），其中CK-MB、LDH采用酶联免疫吸附试验检测，IMA采用白蛋白钴结合试验检测。（3）分别于治疗前和治疗后对患者进行心脏彩超检查，检查其左心室舒张功能，包括舒张末期左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）、舒张早期最大峰值速度（peak velocity in early diastole，E）和舒张晚期最大峰值速度（peak velocity in late diastole，A）。（4）记录患者治疗期间心脑血管事件发生情况，包括缺血性脑卒中、心肌梗死、靶血管血运重建、死亡。（5）观察安全性指标，即治疗期间患者不良反应发生情况，包括出血事件、头晕、失眠、恶心/呕吐、腹胀、食欲减退、皮疹。其中根据心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocarolial infarction，TIMI）出血分级标准［11］将出血事件分为大出血、小出血和轻微出血。

1.5 统计学方法 采用EXCEL 2013记录数据，采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。计量资料均符合正态分布，以（± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI、高血压发生率、糖尿病发生率、高脂血症发生率、肾功能不全发生率、出血史、溃疡史、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、血肌酐、Hb、PLT、PT、ALT、AST比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 两组患者治疗前后心肌缺血标志物比较 两组患者治疗前CK-MB、LDH、IMA及治疗后CK-MB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；利伐沙班组患者治疗后LDH、IMA低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。华法林组、利伐沙班组患者治疗后CK-MB、LDH、IMA分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心肌缺血标志物比较（±s）Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups

表2 两组患者治疗前后心肌缺血标志物比较（±s）Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脱氢酶，IMA=缺血修饰白蛋白；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 CK-MB（μg/L） LDH（U/L） IMA（mU/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后华法林组 50 1.84±0.33 1.35±1.26a 89.42±16.76 42.49±8.61a 50.84±8.21 26.73±4.87a利伐沙班组 50 1.79±0.37 1.06±0.21a 86.94±15.25 36.13±5.19a 52.44±8.78 23.32±4.06a t值 0.713 1.605 0.774 4.473 0.941 3.803 P值 0.477 0.112 0.441 ＜0.001 0.349 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后左心室舒张功能比较 两组患者治疗前舒张末期LVPWD、E、A及治疗后A比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；利伐沙班组患者治疗后舒张末期LVPWD低于华法林组，E高于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。华法林组、利伐沙班组患者治疗后舒张末期LVPWD、A分别低于本组治疗前，E分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后左心室舒张功能比较（±s）Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups

表3 两组患者治疗前后左心室舒张功能比较（±s）Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups

注：LVPWD=左心室后壁厚度，E=舒张早期最大峰值速度，A=舒张晚期最大峰值速度；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 舒张末期LVPWD（mm） E（cm/s） A（cm/s）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后华法林组 50 12.47±2.01 11.32±1.86a 51.81±6.35 61.42±7.81a 69.69±8.34 63.53±6.80a利伐沙班组 50 12.83±1.87 10.49±1.18a 50.92±5.81 64.77±8.84a 68.78±9.12 61.34±6.07a t值 0.927 2.664 0.731 2.008 0.521 1.699 P值 0.356 0.009 0.466 0.047 0.604 0.093

2.4 两组患者治疗期间心脑血管事件发生率比较 华法林组患者治疗期间发生缺血性脑卒中3例、靶血管血运重建2例、心肌梗死1例，心脑血管事件发生率为12.0%（6/50）；利伐沙班组患者治疗期间发生靶血管血运重建2例、缺血性脑卒中1例，心脑血管事件发生率为5.0%（3/60）。两组患者治疗期间心脑血管事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.488，P=0.485）。

2.5 两组患者治疗期间不良反应发生率比较 利伐沙班组患者治疗期间出血事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗期间头晕、失眠、恶心/呕吐、腹胀、食欲减退、皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions during treatment between the two groups

3 讨论

房颤和冠心病均为临床常见的心血管疾病。发生房颤时，心房收缩功能发生障碍，心房内的血液瘀滞可导致血栓形成，而血栓脱落后可随血液到达全身，引起动脉栓塞，其中脑卒中是房颤最常见也是最严重的并发症［12］。冠心病属于慢性病，在脂代谢障碍引起的冠状动脉粥样硬化中，患者存在长期的心室重塑，如果控制不佳，可发生心肌梗死、恶性心律失常、脑卒中等一系列心血管事件，是导致患者死亡的重要原因［13-14］。故对于老年稳定性冠心病合并房颤患者，需要积极有效地进行抗凝治疗，以减少血小板相关冠状动脉血栓的形成。既往临床常用的抗凝药物为华法林，但由于具有出血风险，需要长期监测，在一定程度上限制了其使用，而利伐沙班是近几年研发出的新型口服抗凝药物，目前临床上对于两种药物疗效的对比研究较少。因而本研究通过比较华法林与利伐沙班治疗老年稳定性冠心病合并房颤患者的疗效，探讨利伐沙班在老年稳定性冠心病合并房颤患者中的应用价值。

华法林是临床常用的口服抗凝药物，是双香豆素衍生物，其在体内被吸收后通过抑制维生素K及其环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用，其还可通过抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化途径来促进凝血［15］，可有效地预防和控制多种类型血栓栓塞性疾病。研究显示，华法林可有效降低非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞的风险［16］。华法林最佳抗凝的强度为INR在2.0～3.0时，但INR在1.6～2.0时的出血倾向最低，对于老年人更安全［17］。故本研究中华法林组患者INR目标值为1.6～2.5，以减少老年患者的出血风险。

Ⅹa因子是所有凝血途径的起始因子，利伐沙班作为新型口服抗凝药物，可高选择性地抑制Ⅹa因子、阻断凝血过程，从而抑制凝血酶的产生，进而发挥抗凝作用［18］，具有起效迅速、出血事件发生率低的优点。临床常用于房颤、下肢静脉血栓形成及缺血性脑卒中的治疗，且效果稳定［19］。

冠心病患者发生心肌缺血时，CK-MB和LDH升高，可引起心肌缺血损伤，刺激IMA的生成，故IMA可体现心肌缺血的程度［20-21］。本研究结果显示，华法林组、利伐沙班组患者治疗后CK-MB、LDH、IMA分别低于本组治疗前，且利伐沙班组患者治疗后LDH、IMA低于华法林组，提示利伐沙班能更好地减轻老年稳定性冠心病合并房颤患者的心肌缺血症状。左心室舒张功能减退是冠心病患者发生心肌缺血的早期表现之一。本研究结果显示，华法林组、利伐沙班组患者治疗后舒张末期LVPWD、A分别低于本组治疗前，E分别高于本组治疗前，提示两组患者的心肌缺血情况和左心室舒张功能均明显改善，而利伐沙班组患者治疗后舒张末期LVPWD低于华法林组，E高于华法林组，提示利伐沙班可以更好地减少心肌缺血、保护心脏，以降低心绞痛的发生风险。

本研究结果还显示，两组患者治疗期间心脑血管事件发生率比较无统计学差异，说明利伐沙班与华法林比较，不会增加心血管事件的发生率。利伐沙班组患者治疗期间出血事件发生率低于华法林组，两组患者治疗期间头晕、失眠、恶心/呕吐、腹胀、食欲减退、皮疹发生率比较无统计学差异，说明长期口服利伐沙班较华法林更安全，可以减少出血事件的发生。高鑫等［22］发现，华法林相关缺血性脑卒中的年发生率为4.0%，颅内出血的年发生率为1.21%。而SUN等［23］研究发现，利伐沙班相关缺血性脑卒中的年发生率为1.93%，颅内出血的年发生率为0.26%。以上研究也证实利伐沙班引起缺血性脑卒中的概率较华法林低，且出血倾向更低，本研究结果与之类似。艾阳等［24］分别采用低剂量利伐沙班和华法林治疗老年非瓣膜性房颤患者，结果显示，两组患者疗效和出血事件发生率比较均无统计学差异，但该试验观察时间为9个月，较本研究的观察时间少3个月，这可能是本研究结果与之存在差异的原因。

综上所述，与华法林相比，利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物，其治疗老年稳定性冠心病合并房颤患者的抗凝效果更好，可以更有效地减少心肌缺血症状、保护心脏，同时出血事件发生率更低，安全性更好。但本研究为单中心研究，在选择患者时可能存在地域上的偏倚，且由于研究时间有限，仅观察了患者治疗1年内的情况，故本研究的结论仍需要多中心、更长观察时间的研究继续验证。

作者贡献：段靳岚负责课题的实施，进行数据收集和整理及统计学处理，并撰写论文；穆宁晖负责课题设计，进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。