老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆抗凝血酶Ⅲ、组织型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制物-1水平变化及临床意义

李 聪，彭艳艳

(河南省直第三人民医院全科医学科，河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是老年人常见的慢性呼吸系统疾病，以持续性气流受限为主要表现，病情进行性发展，严重影响患者的劳动能力及生活质量[1-3]。COPD急性加重期是指短期内患者咳嗽、喘息或气短加重，痰量增多呈脓性，可伴发热等，严重影响患者的呼吸功能，最终可引起呼吸衰竭，威胁患者生命安全[4-5]。有研究显示，呼吸道感染、缺氧、炎症等因素可引起机体凝血功能异常，使血液呈高黏滞性与高凝固性，进一步损害患者的肺功能，导致疾病呈恶性循环发展[6-7]。既往研究发现，COPD伴呼吸衰竭患者存在不同程度的血栓，且患者血栓形成是加速病情进展的主要原因[8]。基于此，本研究对COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血栓前状态分子标志物血浆抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)、组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的水平进行观察，以期为COPD的早期诊断、病情及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年12月至2019年11月河南省直第三人民医院全科医学科收治的老年COPD急性加重期患者为研究对象。病例纳入标准：(1)所有患者符合COPD急性加重期诊断标准[9]，观察组患者符合呼吸衰竭诊断标准[10]；(2)急性加重期病情<48 h；(3)年龄≥60岁；(4)入院后完善各项检查，具有完整的凝血功能检测及血气分析结果。排除标准：(1)合并支气管哮喘、肺炎、支气管扩张、肺结核等肺部疾病者；(2)合并肝、肾功能不全者；(3)合并免疫性疾病、恶性肿瘤者；(4)合并血液系统及其他可能引起凝血、纤溶系统功能异常的疾病者；(5)纳入本研究前4周内接受抗凝治疗者；(6)合并呼吸系统以外感染者。本研究共纳入老年COPD急性加重期患者174例，其中54例并发呼吸衰竭患者设为观察组，120例未并发呼吸衰竭患者设为对照组。观察组：男34例，女20例；年龄61～89(75.12±7.08)岁，COPD病程5～18(11.54±2.78)a，体质量指数17～27(21.99±2.54)kg·m-2；有吸烟史者16例，无吸烟史者38例；合并症：冠状动脉粥样硬化性心脏病12例，糖尿病10例，高脂血症8例。对照组：男72例，女48例；年龄62～87(74.59±6.19)岁，COPD病程4～20(12.06±3.56)a，体质量指数18～27(22.56±2.17)kg·m-2；有吸烟史者39例，无吸烟史者81例；合并症：冠状动脉粥样硬化性心脏病25例，糖尿病22例，高脂血症19例。2组患者的性别、年龄、COPD病程、体质量指数、吸烟史、合并症等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核，所有患者和(或)家属签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 血浆AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平入院第2天凌晨抽取患者空腹肘静脉血3 mL，置于枸橼酸钠抗凝管内，充分混匀后于常温下3 000 r·min-1离心10 min，取血浆，置于-20 ℃冰箱保存待检。使用CA6000自动血凝分析仪及其配套试剂盒(日本Sysmex公司)，采用发色底物法检测血浆AT-Ⅲ水平，酶联免疫吸附双抗体夹心法检测血浆t-PA、PAI-1水平，操作过程严格按照说明书进行。

1.2.2 血气分析入院第2天抽取患者桡动脉血5 mL，使用GEM-3000型血气分析仪(美国沃芬公司公司)检测动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)。

1.2.3 肺功能入院第2天使用MSA99型肺功能检测仪(北京麦邦光电仪器有限公司)测定第1秒用力呼气容积(forced expired volume in one second,FEV1)及FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)。

2 结果

2.1 2组患者血浆AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平的比较结果见表1。观察组患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平显著低于对照组，血浆PAI-1水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者血浆AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平比较

2.2 2组患者PaO2、PaCO2和FEV1%pred的比较结果见表2。观察组患者PaO2、FEV1%pred显著低于对照组，PaCO2显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者PaO2、PaCO2和FEV1%pred比较

2.3 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平与PaO2、PaCO2、FEV1%pred的相关性结果见表3。老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平与PaO2、FEV1%pred呈显著正相关(P<0.05)，与PaCO2呈显著负相关(P<0.05)；血浆PAI-1水平与PaO2、FEV1%pred呈显著负相关(P<0.05)，与PaCO2呈显著正相关(P<0.05)。

表3 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平与PaO2、PaCO2、FEV1%pred的相关性

2.4 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平与老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭的关系结果见表4。Logistic回归分析显示，血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平与老年COPD急性加重期患者并发呼吸衰竭相关(P<0.05)。

表4 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1与老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭的关系

2.5 不同预后老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平比较结果见表5。观察组患者死亡14例(死亡组)，存活40例(存活组)；老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭死亡患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平显著低于存活患者，血浆PAI-1水平显著高于存活患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表5 不同预后老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平比较

2.6 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平对老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的预测价值结果见表6和图1。血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1单独检测预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的曲线下面积(area under curve,AUC)比较差异无统计学意义(P>0.05)。血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1联合检测与各指标单独检测预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的AUC比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平对老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的预测价值

图1 血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的ROC曲线

2.7 老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者生存分析结果见图2、图3和图4。Kaplan-Meier曲线分析显示，以血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1的截断值为界，血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1高水平患者的28 d生存率分别为87.07%(25/29)、89.29%(25/28)、58.33%(14/24)，血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1低水平患者的28 d生存率分别为60.00%(15/25)、57.69%(15/26)、86.67%(26/30)；血浆AT-Ⅲ、t-PA高水平患者的28 d生存率显著高于低水平患者，差异有统计学意义(χ2=5.460、7.237，P<0.05)；血浆PAI-1高水平患者的28 d生存率显著低于低水平患者，差异有统计学意义(χ2=6.230，P<0.05)。

图2 不同血浆AT-Ⅲ水平患者的生存曲线

图3 不同血浆t-PA水平患者的生存曲线

图4 不同血浆PAI-1水平患者的生存曲线

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化加剧，COPD发病率逐年增长[11]。COPD患者急性发作缓解后临床症状虽有所减轻，但肺功能仍持续恶化，加之自身防御、免疫功能下降及外界各种有害因素的影响，病情常反复发作，最终可导致呼吸衰竭，威胁患者生命安全[12-13]。COPD的主要病理改变为肺实质、呼吸道、非血管系统的非特异性炎症，炎症反应向全身血管扩散，可造成血栓前状态，迅速加重病情，引起心、肺衰竭，甚至诱发弥散性血管内凝血，导致多器官功能衰竭[14-15]。因此，及时准确掌握老年COPD急性加重期患者凝血功能状态尤为关键。

AT-Ⅲ为肝素依赖性抗凝血酶蛋白，主要由肝脏合成，是血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性的75%，同时也是保持机体血液流动状态的重要因素[16]。AT-Ⅲ消耗增多或合成减少均可致使其活性下降，破坏机体凝血-抗凝血动态平衡，增加患者血栓形成风险。血栓前状态时，由于血管内皮损伤，局部释放AT-Ⅲ减少，加之损伤内皮细胞激活内、外源性凝血途径，促使凝血酶大量生成，同时消耗大量AT-Ⅲ，使其水平明显下降，最终导致内皮细胞的抗血栓功能减弱。t-PA主要由内皮细胞合成，属于一种丝氨酸蛋白酶，其作为纤溶系统中主要启动物质之一，可与血栓中纤维蛋白特异性结合，刺激纤溶酶原向纤溶酶转化，催化纤维蛋白降解，防止纤维蛋白过度沉积，促使血栓溶解，血液中t-PA水平可反映纤溶系统功能[17]。PAI-1由血管内皮细胞、血小板和血管平滑肌细胞合成，是t-PA的抑制剂，可与t-PA一同作为纤溶系统中的一对作用相反的重要蛋白，对纤溶系统起调节作用。PAI-1可与t-PA以相同比例形成混合物，致使t-PA失效，从而抑制内源性纤溶系统。研究表明，COPD患者血浆t-PA水平下降，PAI-1水平升高，存在血管内皮功能受损，血液处于高凝状态[18-19]。本研究结果显示，老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平显著下降，PAI-1水平显著升高，提示COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者凝血功能异常。COPD患者急性加重期炎症反应剧烈，相关炎症因子会激活外源性凝血途径，抑制生理性抗凝系统，从而致使凝血酶大量生成、纤溶活性下降、纤溶蛋白原降解减少，最终出现凝血功能异常；而凝血功能异常可致使肺部微小血栓形成并加重肺动脉高压，进一步损伤患者的呼吸功能，最终导致呼吸衰竭，该恶性循环呈持续发展趋势，提示患者病情越严重，凝血功能越差。此外，本研结果显示，老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平与PaO2、FEV1%pred呈正相关，与PaCO2呈负相关；血浆PAI-1与PaO2、FEV1%pred呈负相关，与PaCO2呈正相关。这与卢险峰[20]研究结果一致。当机体凝血功能异常时，患者血液黏滞性上升，流动性下降，红细胞结合氧的能力下降，且更倾向于结合二氧化碳，故老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者凝血功能异常、血栓前状态情况与酸碱平衡失调、缺氧及肺功能减退有关。

杨友新等[21]研究发现，凝血-纤溶-抗凝功能系统失衡与COPD病情发展密切相关。本研究结果显示，54例老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者中死亡14例，存活40例；死亡患者的血浆AT-Ⅲ、t-PA水平显著低于存活患者，PAI-1水平显著高于存活患者。随着老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者病情加重，呼吸功能损伤加重，肺功能进一步减退，缺氧及酸碱平衡失调严重，致使患者凝血-纤溶-抗凝功能系统失衡进一步加剧，导致血浆AT-Ⅲ、t-PA水平下降及PAI-1水平升高更为明显，死亡风险随之加大。基于此，本研究采用ROC曲线分析血浆AT-Ⅲ、t-PA及PAI-1对老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的预测价值，结果显示，血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1单独检测预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的AUC分别为0.761、0.794、0.823，均具有一定预测效能，提示检测血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1对预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后有一定的临床价值，对临床选择治疗方案、降低患者病死率具有积极意义。而三者联合检测预测老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者预后的AUC为0.888，与各指标单独检测比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较小有关，还需扩大样本量作进一步证实。此外，Kaplan-Meier曲线分析显示，血浆AT-Ⅲ、t-PA高水平患者的28 d生存率显著高于低水平患者，血浆PAI-1高水平患者的28 d生存率显著低于低水平患者，提示临床需对血浆AT-Ⅲ、t-PA低水平、PAI-1高水平患者加以重视。

综上所述，老年COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血浆AT-Ⅲ、t-PA水平下降，PAI-1水平升高，加剧凝血-纤溶-抗凝功能系统失衡，血浆AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1联合检测对患者预后具有一定预测价值，可指导临床采取合理治疗措施，改善患者预后。