维生素A在早产儿贫血中的临床应用研究进展

吴贝贝，姜 泓，张渊韬

(延安大学附属医院儿科，陕西 延安 716000)

维生素A是机体重要的脂溶性维生素之一，在全身各系统都发挥重要作用，是维持视网膜、消化系统、造血系统等系统正常功能必不可少的维生素[1]。维生素A缺乏症(vitamin A deficiency，VAD)是一个严重而普遍存在的公共卫生问题，也是导致幼儿失明的主要原因。据估计，全球约有2.5亿学龄前儿童患有VAD，而非洲儿童VAD患病率达到40%～60%[2]。饮食摄入不足和吸收不良可导致维生素A补充不足，从而导致VAD的发生[3]。早产儿体内维生素A主要通过母体胎盘转运和出生后从母乳或奶粉中摄取2种途径获得。但是，一方面早产使早产儿体内通过胎盘转运的维生素A有限，导致出生后体内维生素A储存量少；另一方面，由于早产儿消化系统不完善，也可能存在从母乳或奶粉所摄入的维生素A不足，导致早产儿易发生VAD[4]。早产儿出生时体内维生素A低水平可持续至矫正胎龄至足月，并且可对新生儿期及其远期的生长、发育产生不利影响[5]。刘登礼等[6]研究发现，新生儿出生时维生素A水平与胎龄、体质量呈正相关，胎龄越大、出生体质量越高，维生素A水平越高，VAD发生率越低。贫血是早产儿出生后常见的并发症之一，出生体质量越低、胎龄越小的早产儿，贫血发生率越高，贫血出现时间越早，贫血程度越严重[7]。早产儿严重贫血可影响其生长发育、智力及运动行为，甚至危及生命[8]。目前，普遍认为早产儿贫血与体内铁储备不足密切相关，同时由于早产儿出生后早期骨髓红细胞前体成分较少，所以促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)水平较低，组织对EPO反应低下，导致红细胞生成减少，故早产儿贫血的发生率显著增加[9]。ZIMMERMANN等[10]调查发现，维生素A水平与贫血具有相关性。越来越多的证据表明，补充维生素A能够通过提高铁吸收率、促进EPO合成，提高血红蛋白(hemoglobin,Hb)、红细胞压积(hematocrit,Hct)水平与铁储备，预防和改善早产儿贫血[11-12]。因此，临床医师尝试通过贫血的常规治疗与维生素A联合应用来提高对贫血的干预治疗效果。本文就维生素A在儿童贫血尤其早产儿贫血中的应用研究进展进行综述，旨在为维生素A在早产儿贫血防治中的应用提供依据。

1 维生素A的功能及体内维生素A水平和补充途径

自20世纪80年代末以来，关于维生素A各种功能的信息大量涌现，维生素A作为一种必需营养素，其临床重要性日益明确。维生素A的生理功能包括维持正常的视觉过程和生殖功能，促进生长发育和机体内铁吸收，维持正常的免疫功能等[13]。充足的维生素A对于胎儿正常的组织分化、器官形成及儿童正常的生长发育、免疫能力、胃肠道活动和视力都是必需的。维生素A水平与儿童炎症性疾病的总体发病率密切相关[14-15]。维生素A缺乏会降低儿童免疫功能，增加儿童罹患感染性疾病的风险，严重时影响儿童的生长发育和造成贫血。目前，VAD的诊断主要依靠血清视黄醇浓度，血清视黄醇浓度<0.70 μmol·L-1被认为是VAD的标志，血清视黄醇浓度<0.35 μmol·L-1被视为严重VAD[16]。我国学龄前儿童VAD患病率为9%～11%，可疑亚临床VAD患病率为30%～40%[17]。当发生VAD时，其机体组织功能容易受损，尤其在儿童的生长发育阶段，严重影响儿童正常的体格生长及身体发育。目前，临床上补充维生素A的方式主要有静脉补充、口服补充、肌内注射和气管吸入。(1)静脉补充：临床上将脂溶性维生素A加入肠外营养液中通过静脉输入。肠外营养补充维生素A剂量早产儿每日700～1 500 U·kg-1，足月儿每日约2 300 IU[18]。国外推荐在出生后24 h内补充维生素A[19]。儿童每日大约需要补充2 600 U·kg-1的维生素A才能保持血视黄醇≥0.7 μmol·L-1，但目前临床静脉补充的脂溶性维生素A剂量远远不能达到该推荐剂量，而且目前国内外无单独静脉维生素A制剂，临床也不能通过增加脂溶性维生素A的用量来维持其推荐剂量，因此，静脉补充维生素A在临床上的应用受限。(2)口服补充：2010年欧洲儿科学、胃肠病学、肝脏病学和营养学委员会推荐早产儿出生后口服补充维生素A的剂量为每日400～1 000 μg·kg-1(1 330～3 300 U·kg-1)[19]。国内通过口服维生素AD胶囊滴剂进行补充，婴儿出生后应及时补充维生素A，每日1 500～2 000 U，持续至3岁[20]。(3)肌内注射：目前关于肌内注射补充维生素A的效果临床报道不一，ESTEBAN-PRETEL等[21]研究表明，超低出生体质量儿在出生后第1个月内每周3次肌内注射5 000 U 维生素A能够降低早产儿死亡及氧气依赖的风险；但程晨等[22]报道，婴儿反复肌内注射会造成疼痛，并且可增加败血症的发生率。因此，肌内注射补充维生素 A在临床上并未普及。(4)气管吸入：有研究报道，在小猪模型中，维生素A联合肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)气管内给药后，维生素A能够被肝脏快速吸收，且不改变PS的作用[23]。但气管注入需要专业的医疗团队来完成,因此，气管注入维生素 A在临床中无法普及，不适合完成维生素A干预计划。

2 维生素A缺乏与贫血

流行病学研究表明，维生素A缺乏与贫血显著相关[24]。维生素A缺乏导致小儿贫血的可能机制为：维生素A能够维持休眠造血干细胞的正常生物学功能，当发生VAD时，休眠造血干细胞的功能受损，机体造血过程以及血细胞增殖分化受阻，影响红细胞生成而引起贫血[25]。有研究发现，维生素A能够调控细胞膜蛋白的合成和相关基因的表达，当发生VAD时，细胞膜蛋白合成受阻，使红细胞膜稳定性变差导致出现异形红细胞，正常红细胞生成减少，而导致贫血发生[26]。有研究报道，维生素A可维持机体铁代谢稳态，如铁在体内的分布和利用、铁的恢复等方面[27]。维生素A水平低下甚至缺乏时，铁代谢过程受到干扰而出现紊乱，储存铁转运发生障碍，从而引发贫血。另外，肝合成的铁调素(hepcidin,Hepc)是一种对机体铁平衡具有负性调节的激素,在铁合成、转运及消耗等过程中发挥无可替代的作用[28]。维生素A可通过控制Hepc表达来影响造血，并影响机体免疫功能。国内研究证实，铁元素缺乏与维生素A缺乏多同时存在[29]。

3 维生素A在早产儿贫血防治中的临床应用

但目前临床应用rHuEPO时仍然存在一些问题。OHLSSON等[34]研究显示，早产儿出生后早期(8 d内)开始使用rHuEPO可减少至少1次输血、输血总量及暴露次数，但可明显增加早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的发生率。KANDASAM等[35]研究证实，rHuEPO的使用可增加ROP发生率并加重ROP病情程度。因此，不建议早期使用rHuEPO。国内一项meta分析发现，早期应用大剂量rHuEPO能有效防治早产儿贫血,但有增加ROP发生的风险[36]。然而，一项包含13项研究共1 999例早产儿的meta分析表明，早期(出生后 8 d内)使用rHuEPO并未显著增加ROP的发生率和加重ROP严重程度[37]。但当前多数学者认为，联合使用维生素A和rHuEPO可能会增加ROP发生率。因此，该方案在临床应用时受到一定限制。

3.2 维生素A联合铁剂防治早产儿贫血近年来，国外研究表明，人体维生素A和铁缺乏之间有一定的关系[27]。铁是参与合成Hb的重要物质，铁缺乏时会导致Hb合成减少，引起小细胞低色素贫血。血清维生素A水平与血清铁和Hb水平呈正相关，在相同社会经济水平和人口状况以及饮食摄入量等条件下，维生素A缺乏患儿缺铁及缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)患病率明显增高[38-40]。孕后期胎儿从母体获得的铁占总获得铁的60%，而早产儿由于过早离开母体，所以铁储备少，这是早产儿更容易出现IDA的原因之一。维生素A缺乏使红细胞可利用的铁含量减低，补充维生素A可改善机体铁的吸收、转运及分布，促进造血功能。此外，维生素A作为转录的激活剂参与运铁蛋白糖基的合成，其缺乏直接影响运铁蛋白的合成，影响肝脏储存铁释放入血液，而铁缺乏又可导致骨髓造血功能下降；维生素A缺乏还可影响亚铁血红素合成时对铁的利用，造成幼红细胞增殖分化障碍，增加机体对感染的易感性，抑制骨髓造血[41]。辛勤[42]研究表明，维生素A联合铁剂治疗青少年IDA的效果明显优于单纯铁剂治疗。CHEN等[43]研究发现，补铁的同时补充维生素A，可显著提高Hb水平，改善贫血。综上，目前国内外研究都有相关证据支持维生素A联合铁剂防治贫血时治疗效果更佳。

但是，早产儿因为消化系统发育不成熟，易出现呕吐、腹胀、便血、新生儿坏死性小肠结肠炎等，所以多数早产儿不能耐受肠内补铁，而且目前尚无适用于早产儿的口服铁制剂，故口服补充铁剂在早产儿贫血的防治中受到限制。另外，由于肌内注射铁剂会导致注射部位疼痛，尤其是多次肌内注射易造成注射部位肌肉萎缩，甚至出现细菌性脓肿、组织坏死等严重不良反应，故肌内注射铁剂在早产儿贫血的防治中同样受到限制。

3.3 单纯口服维生素A防治早产儿贫血国外关于维生素A与贫血的meta分析结果显示，单独补充维生素 A能够降低IDA的发生率[28]。安艳斌等[40]研究显示，早产儿出生后口服1 500 U 维生素A，14 d后Hb水平显著增高，表明单纯口服维生素A可升高Hb水平，改善早产儿贫血。但由于目前缺乏单独口服维生素A干预早产儿贫血的大样本、长期研究，故无法判断单独口服维生素A对于早产儿贫血的防治效果，以及单独口服维生素A的有效剂量、发挥作用的持续时间等。

4 总结与展望

综上所述，现有研究基本肯定了维生素A对预防和改善早产儿贫血的积极作用，但尚未明确观察到单纯口服维生素A对贫血改善的确切效果。目前关于单纯口服维生素A的临床研究由于样本量偏少，缺乏长期随访评估，其研究结果的价值有限。虽然有关维生素A防治早产儿贫血的针对性指南尚未问世，但并不妨碍维生素A在早产儿贫血防治中的应用。由于担心维生素A单独及联合其他防治贫血的药物治疗的不良反应，尤其对于高危早产儿，目前临床上仍习惯单独使用铁剂或铁剂联合EPO防治新生儿贫血。但临床上通过补充维生素A来预防和改善早产儿贫血还需要积累更多的循证医学证据。