57例I期卵巢透明细胞癌临床分析

孙晴晴，韩丽萍，刘丽雅，闫现月，周海燕，袁一丹

(郑州大学第一附属医院妇科三病区，河南 郑州 450052)

卵巢癌表现出组织学异质性，并具有各种组织学特征，浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌以及黏液性癌是上皮性卵巢癌最常见的组织学亚型，组织学亚型已被认为是影响卵巢癌预后的重要因素之一[1]。卵巢透明细胞癌是卵巢上皮性癌的一种特殊类型，定义为以透明细胞以实心/管状或球形形式生长，以及在小管和囊肿内壁的钉子细胞为特征的病变[2]。卵巢透明细胞癌在不同种族人口之间的发病率有着显著差异，美国相关报告显示，白种人的发病率约为4.8%，黑种人的发病率约为3.1%，亚洲人为11.1%[3]。在亚洲，日本的发病率呈持续上升趋势，已超过25%，但韩国的发病率与西方国家相近。造成不同国家及地区的发病率差异的原因尚不清楚[4]。卵巢透明细胞癌发病年龄早，早期病例所占比例较高，经常以较大的盆腔包块出现[5-6]，很少在双侧发生。越来越多的研究[5-7]表明，卵巢透明细胞癌与子宫内膜异位症关系密切，卵巢子宫内膜异位囊肿患者患卵巢透明细胞癌风险显著升高(相对风险=12.4)。虽然根据临床病理和分子遗传学特征将卵巢透明细胞癌归为上皮性卵巢癌的Ⅰ型癌，但其常规化疗效果明显低于其他组织类型的上皮性卵巢癌，复发率高，预后差。但Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者经过全面分期手术，并接受一定疗程的化疗后，预后相对较好，铂类耐药发生率低，生存时间较长。本研究通过对2010年1月至2018年8月期间于郑州大学第一附属医院首诊并行手术治疗的57例Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者的病例资料进行回顾性分析，以期找到影响患者预后的因素，为提高早期患者生存时间提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选与排除标准： 纳入2010年1月至2018年8月期间于郑州大学第一附属医院首次就诊并接受手术治疗，术后病理确诊为卵巢透明细胞癌且FIGO分期为Ⅰ期的患者；排除术后病理合并其他卵巢上皮肿瘤成分、临床病例信息不全以及术后失访的患者。所有纳入患者的病理结果均由我院有经验的病理科副主任医师以上医生反复核对。共筛选出卵巢透明细胞癌患者94例，其中I期患者57例(60.6%)。

1.2 方法

1.2.1 数据采集 收集上述57例Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者的年龄、月经状态、孕产次、主诉、肿瘤大小、侧别、是否合并子宫内膜异位症、是否行全面分期手术、化疗情况(化疗方案、周期数)、是否发生耐药、生存时间、是否复发等信息。随访时间截止至2019年10月。

1.2.2 判断标准 1)全面分期手术包括：经腹手术应有足够大的腹部正中直切口；腹腔积液或腹腔冲洗液细胞学检查；全面探查腹膜和腹腔脏器表面，活检和(或)切除任何可疑病灶；正常腹膜随机盲检，如右结肠旁沟、子宫直肠陷凹等部位；全子宫和双附件切除；结肠下网膜切除；选择性盆腔淋巴结切除及腹主动脉旁淋巴结取样[8]；2)复发是指通过活检获得组织病理学证据和(或)影像学出现新进展被认为是肿瘤复发；3)化疗耐药指最后一次化疗结束病情控制后，复发时间<6个月；4)疾病无进展生存时间是指从疾病确诊日期(手术或活检组织病理确诊)至患者疾病复发或者死亡的时间；5)总生存时间是指从疾病确诊日期至患者死亡或随访截止时间。

2 结果

2.1 57例患者的临床病理特征入选的57例FIGO分期为Ⅰ期的卵巢透明细胞癌病例，占同期所有卵巢透明细胞癌病例的60.6%。发病年龄30～65(50.51±7.40)岁，孕次2.49±1.51，产次1.51±0.87。其中35例(61.4%)因腹部包块就诊，11例(19.3%)为体检发现，5例(8.8%)因腹痛或腹胀前来就诊，因绝经后阴道出血前来就诊的3例(5.3%)中， 2例合并子宫腺肌症，1例合并子宫内膜癌肉瘤Ⅰa期，其他3例(5.3%)就诊原因为月经异常(2例)及剖宫产术中意外发现(1例)。57例Ⅰ期卵巢透明细胞癌中，7例(12.3%)合并糖尿病，5例(8.8%)合并高血压，2例(3.5%)合并冠心病，1例(1.8%)合并乳腺癌，1例(1.8%)合并子宫内膜癌肉瘤。26例(45.6%)合并子宫内膜异位症。血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平(225.59±607.91)u/mL，以0～35 u/mL为正常水平，其中27例(47.4%)升高。血钙水平(2.25±0.31)mmol/L，以2.0～2.7 mmol/L为正常水平，8例(14.0%)血钙降低，1例(1.8%)血钙升高。肿瘤最大直径为(10.70±4.67)cm。Ⅰa期12例(21.1%)，Ⅰb期2例(3.5%)，Ⅰc期43例(75.4%)，仅有1例(1.8%)未行全面分期手术，3例(5.3%)术后未化疗。所有接受化疗的患者均为一线化疗，化疗周期数为5.85±1.38，其中3例(5.3%)出现耐药，7例(12.3%)复发，1例(1.8%)复发者19个月后死亡。57例I期卵巢透明细胞癌中，总生存时间为(34.12±18.46)个月，中位总生存时间30个月，疾病无进展生存时间(31.74±19.82)个月，中位疾病无进展生存时间为29个月。见表1。

续表1

2.2 复发患者与无复发患者一般资料比较57例Ⅰ期卵巢透明细胞癌中，7例(12.3%)复发，50例未复发(87.7%)。复发组肿瘤最大直径、疾病无进展生存时间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 复发组与无复发组患者一般资料比较

2.3 57例患者疾病无进展生存时间分析Cox风险回归模型分析结果显示，患者的疾病无进展生存时间与肿瘤最大直径(P=0.008)及化疗周期数(P=0.033)有关。见表3。

表3 57例患者疾病无进展生存分析

3 讨论

卵巢透明细胞癌是卵巢上皮性癌的一种特殊亚型，发病年龄早，早期病例所占比例较高，常规化疗效果明显低于其他组织类型的卵巢上皮性癌，易发生铂类耐药，且复发率高，预后差。但Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者经过全面分期手术和化疗后，预后相对较好，铂类耐药发生率低，生存时间较长。

本研究中Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者占同期所有卵巢透明细胞癌患者的60.6%，比Chan等报道的56%稍高[9]，但低于Sugiyama等[10]报道的66%和Bennett等[11]报道的71%。卵巢透明细胞癌患者发病年龄较轻，在本研究中，43.9%的Ⅰ期患者确诊时年龄不超过50岁，45.6%的患者未绝经，发病年龄为(50.51±7.40)岁。早期患者多无明显临床症状，其中61.4%的患者因腹部包块就诊。卵巢透明细胞癌常为单侧发病，96.5%的患者肿瘤发生于单侧卵巢，这与相关报道一致[12]。本研究中，57.9%的患者肿瘤直径≥10 cm，卵巢透明细胞癌早期病例相对较多，可能与其经常以较大盆腔包块出现，能够早发现，早就诊有关。45.6%的合并子宫内膜异位症，但这些卵巢透明细胞癌是否为内膜异位症恶变而来，尚无法下定论，本研究中是否合并内膜异位症与患者的疾病无进展生存时间无关(P=0.162)。52.6%的患者血清CA125处于正常水平，血清CA125对于预测卵巢透明细胞癌的价值相对较低，目前临床常用的一些肿瘤标志物对卵巢透明细胞癌的预测价值均不高，有研究[13]指出，肝细胞核因子-1β作为一种转录因子，在卵巢透明细胞癌中的表达率超过95%，可以调节重要的蛋白质或基因的表达，在卵巢透明细胞癌的发生发展在起作用，因其表达率高，可以考虑将肝细胞核因子-1β用作卵巢透明细胞癌的诊断标志物[14]。57例Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者中，仅1例患者未行全面分期手术，其余56例(98.2%)患者均接受全面分期手术。接受全面分期手术的患者均行淋巴结清扫，淋巴结均未见转移。

手术治疗是卵巢癌的主要治疗手段，初次手术的彻底性与预后密切相关，相关报道指出，对于卵巢上皮性癌患者，满意的肿瘤细胞减灭术(残留病灶<1 cm)的患者与未行满意减瘤的患者相比具有显著的生存优势[15]。但亦有研究指出，即使在初次手术残留病灶很小的情况下，具有透明细胞和粘液组织的患者预后也会很差，这也是卵巢透明细胞癌患者预后较差的原因之一。日本一项研究[16]证实，卵巢透明细胞癌患者残留肿瘤病灶直径<1 cm的患者与直径≥1 cm的患者之间没有明显的预后差异，对于卵巢透明细胞癌患者，完整的分期手术不能提高整体的生存率，即使在完全手术分期后，腹膜细胞学检查的状况也被认为是其独立预后因素，但全面分期手术有助于我们对于卵巢透明细胞癌患者病情的评估，并有助于我们及早发现高危复发患者，对于患者的后续治疗及随访方案的制定均有重要的意义。相关报道指出，晚期卵巢透明细胞癌患者中，术后无残留病灶的患者的生存率明显好于有残留病灶患者[1]。因此，从这一角度来说，与其他组织学亚型相比，初次手术术后无肉眼可见病灶残留对于卵巢透明细胞癌患者是非常重要的。

卵巢透明细胞癌作为卵巢上皮癌的特殊组织学亚型，被认为是由子宫内膜异位症或透明细胞腺纤维瘤引起的，对铂类化疗易产生耐药，传统的铂类化疗方案对卵巢透明细胞癌患者的预后较浆液亚型患者差。虽然紫杉醇联合卡铂的缓解率略高，从22%到56%不等，但效果也不甚理想[17]。有报告显示，紫杉醇联合卡铂对于卵巢透明细胞癌患者效果不佳，没有明显的生存获益。卵巢透明细胞癌被认为是3级肿瘤，临床指南建议所有卵巢透明细胞癌患者都应接受辅助化疗，即使Ⅰa期也是如此。但也有研究[18]显示，接受化疗和未接受化疗的Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者之间的疾病无进展生存时间和总生存时间没有统计学差异，辅助化疗对Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者的生存影响很小。因此，Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者是否需要接受化疗，以及化疗方案及化疗周期的选择目前均存在争议。本研究中94.7% Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者接受紫杉醇联合卡铂化疗，其中复发组与无复发组患者的化疗周期无明显差异(P=0.248)。因此，早期卵巢透明细胞癌患者术后是否需要化疗及化疗周期的制定需要更多的研究证实。日本一项队列研究显示[19]，在Ⅰ期卵巢癌中，化疗的利用率以透明细胞组织最高(72.2%)，黏液组织最低(38.1%)，而在Ⅱ～Ⅳ期中，浆液性组织化疗利用率最高的是浆液性组织(84.6%～90.0%)，黏液性组织化疗利用率最低(73.4%～79.0%)，本研究中，仅有5.6%的Ⅰ期患者发生耐药，这可能是Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者预后相对较好的原因之一。

一项Ⅲ期实验研究进行伊立替康联合顺铂及紫杉醇联合卡铂作为卵巢透明细胞癌一线化疗的疗效比较[20]，结果显示伊立替康联合顺铂相比紫杉醇联合卡铂方案，患者无明显生存获益。两种方案的耐受性都很好，但是毒性特征差异很大。现有抗肿瘤药物的治疗在改善卵巢透明细胞癌患者预后方面存在局限性。目前，针对卵巢透明细胞癌患者各种信号通路的靶向药物的也正在积极研发，有针对性并且不良反应小的靶向药物成为改善卵巢透明细胞癌患者预后的希望[21]。

目前普遍认为Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者预后较好，有研究报道，Ⅰ期患者的5 a生存率为85%～90%。本研究中位随访时间30个月，有7例复发，1例死亡(死亡患者为复发后死亡)。无复发患者的中位疾病无进展生存时间为30个月，复发患者为11个月，差异具有显著性(P=0.008)。Oda等[22]的研究显示，Ⅰ期卵巢透明细胞癌患者总生存时间及疾病无进展生存时间的独立影响因素有脉管癌栓及是否绝经，而患者是否有脉管癌栓与其年龄、肿瘤直径及Ⅰ期相关。本研究提示肿瘤直径和化疗周期数是疾病无进展生存时间的独立影响因素，而年龄、是否绝经、孕产次、血清CA125水平及血清钙水平、是否合并子宫内膜异位症等与患者疾病无进展生存时间无明显关系。

总之，Ⅰ期卵巢透明细胞癌经过全面分期手术及化疗后，预后相对较好，铂类耐药较少发生，肿瘤直径小或化疗周期数多的患者疾病无进展生存更具优势。卵巢透明细胞癌发病率相对较低，大规模前瞻性临床试验的实施非常具有挑战性。本研究病例数较少，随访时间较短，且为回顾性分析，统计数据难免会产生偏倚，影响结果准确性，还需要更多临床数据支持，以期对早期卵巢透明细胞癌患者的临床特点及预后影响因素进行更准确、深入的研究，从而能够更精准地指导相关治疗，改善预后，提高患者生存率。