微小肺脑膜瘤样结节一例及文献复习

谢林涧，周 佳

重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016

微小肺脑膜瘤样结节(minute pulmonary meningothelial-like nodule，MPMN)，又称肺微小脑膜上皮样结节，是肺实质中无症状的小结节性增生，也是一种罕见的、由上皮样小细胞簇构成的病变，常在潜在的慢性肺疾病患者或手术及尸检标本中偶然发现。随着计算机断层扫描(computed tomography，CT)使用的普及，该病变也得以早期发现。在MPMN患者中女性占有明显优势。本例报道了2019年3月重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科收治的1例男性单发MPMN，并结合文献复习及总结，旨在强调肺结节病变的鉴别诊断中，需考虑MPMN的必要性。

临床资料

患者，男，66岁，因反复咳嗽、咳痰3月于2019年3月28日入院。患者入院前3个月无明显诱因出现咳嗽，夜间及晨起时症状明显，偶伴有咳痰，主要为白色泡沫痰，痰量较少，无皮疹、发热、咯血、盗汗、呼吸困难等不适。入院前27d，患者于院外完善胸部CT示右肺上叶后段块影，并周围阻塞性肺炎，肿瘤性病变可能(图1)。予以头孢类药物治疗后症状缓解不明显，转诊至我院，并于门诊完善胸部增强CT(2019-03-04)示右肺上叶后段肿块(图2A～C)。入院前14 d行支气管镜检查未见阳性发现(图2D)，支气管灌洗液细胞学检查未找到癌细胞，见散在支气管上皮及炎症细胞；液基夹层杯结核杆菌检测为阴性。既往无慢性阻塞性肺病、肺结核、高血压、糖尿病等病史，无过敏史。患者早年从军，退役后长期务农。否认吸烟史、饮酒史，无接触化学物质及放射线史，近期无外地旅游及禽类接触史，家族史无特殊。入院查体：浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，右上肺可闻及少量细湿啰音，未闻及明显干啰音。心率稍快，107次/min，律齐，无杂音。腹部查体未见明显异常。入院初步诊断：右肺上叶阴影性质待查。

右肺上叶后段见不规则软组织密度块影，较大截面约48 mm×24 mm，可见放射状条索影，周围见絮状密度增高影，边界不清，其内密度欠均匀，中央区见稍低密度影(CT值7～30 HU)，纵隔窗示胸内未见确切肿大淋巴结影An irregular soft-tissue density shadow appeared in the posterior segment of the upper lobe of the right lung，with the section of 48 mm × 24 mm，radial stripe shadows，flocculent and increased-density shadow around，and unclear boundary；the central region showed a slightly low-density shadow(CT value of 7-30 HU)，and the mediastinal window showed no definite enlarged lymph node in the chest图1 胸部CT平扫(2019-03-01)Fig 1 Chest CT scan(2019-03-01)

A～C.右肺上叶后段见肿块影，大小约32 mm×49 mm，边缘稍模糊，其内可见类圆形稍低密度坏死区，增强扫描轻度强化，平扫及各期CT值约35、45、40 HU，坏死区不强化；D.支气管镜示右上叶各段支气管开口正常，管腔通畅，黏膜光滑A-C.a shadow of 32 mm × 49 mm appeared in the posterior segment of the upper lobe of the right lung，with a slightly blurred edge and a circular-like and slightly low-density necrotic area insides；the necrotic area was slightly enhanced in enhancement scan，showed the CT values of 35，45，and 40 HU，and was not enhanced in the plain CT scan；D.bronchoscopy showed that the bronchi of the right upper lobe had normal openings，unobstructed lumens，and smooth mucosa图2 胸部增强CT及支气管镜(2019-03-04)Fig 2 Enhanced chest CT and bronchoscopy(2019-03-04)

降钙素原为0.05 ng/ml，C-反应蛋白为36.10 mg/L，血沉为55 mm/h。抗嗜肺军团菌血清Ⅰ型抗体IgM，抗肺炎支原体抗体IgM，抗Q热立克次体抗体IgM，抗肺炎衣原体抗体IgM，抗腺病毒抗体IgM，抗呼吸道合胞病毒抗体IgM，抗甲型流感病毒抗体IgM，抗乙型流感病毒抗体IgM，抗副流感病毒1、2、3型抗体IgM均为阴性。结核杆菌抗体测定、PPD皮试、肺癌谱无异常。完善头颅磁共振成像见双侧额顶叶、半卵圆中心、脑室体旁多发缺血灶。双侧筛窦炎症。腹部B超示胆囊结石，余未见异常。

患者入院后予以头孢西丁抗感染，辅以止咳、化痰对症治疗。于2019年4月3日行CT引导下经皮肺穿刺活检术，术后半小时患者出现发热，最高体温38.7℃。复查血常规：白细胞13.98×109/L，中性粒细胞百分比88.3%，淋巴细胞百分比7.2%。降钙素原0.07 ng/ml，C-反应蛋白31.26 mg/L。调整抗生素为莫西沙星，第2天患者体温恢复正常。肺穿刺组织涂片见大量中性粒细胞，行液基夹层杯结核杆菌检测、细菌培养、真菌培养均为阴性。病理检查示送检组织中见纤维组织增生伴玻璃样变及炎细胞浸润，局部见上皮样细胞呈团状分布。免疫组织化学检测示上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)(+)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)(+)、生长抑素受体2(somatostatin receptor 2，SSTR2)(+)、CD31(-)、细胞角蛋白(cytokeratin，CK)(-)、CK7(-)、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1，TTF-1)(-)、CD68(-)、Ki-67 3%(+)、S-100(-)。病理诊断为MPMN合并肺组织感染(图3)。

患者出院后继续口服头孢地尼1周，于我院随访期间完善曲霉菌半乳甘露聚糖、隐球菌荚膜抗原、β-1，3-D葡聚糖检测均正常。出院1月后于当地医院复查胸部增强CT示右肺上叶后段病变较前部分吸收，右下叶背段可见新发病灶，考虑炎性病变(图4)。

A～B.HE染色示病变部位短梭型细胞增生，呈同心圆方式排列，核圆，未见核分裂，周围散在炎症细胞；C～E：免疫组织化学染色显示病变细胞上皮膜抗原、孕激素受体、生长抑素受体2表达阳性A-B.HE staining showed short spindle cells proliferated in the lesion，arranging in concentric circles，with round nuclei，no mitosis，and scattered inflammatory cells around；C-E.immunohistochemistry showed positive expression of epithelial membrane antigen，progesterone receptor，and somatostatin receptor 2图3 肺组织HE染色及免疫组织化学检测Fig 3 HE staining and immunohistochemistry of lung tissue

右肺上叶后段见条片状高密度影，边界不清，较前部分吸收，右肺上叶后段支气管远端闭塞，纵隔窗示胸内未见确切肿大淋巴结影The posterior segment of the upper lobe of the right lung showed a flaky high-density shadow with unclear boundary andpartial absorption；the distal bronchus of the posterior segment of the upper lobe of the right lung was occluded，and the mediastinal window showed no definite enlarged lymph nodes in the chest图4 胸部增强CT(2019-05-13)Fig 4 Enhanced chest CT(2019-05-13)

文献复习及讨论

分别以“肺脑膜瘤样结节”“微小肺脑膜瘤样结节”为关键词检索中国知网、万方数据库，以“pulmonary meningothelial-like nodules”“minute pulmonary meningothelial-like nodules”为关键词检索PubMed数据库，检索2019年3月15日之前并且符合MPMN诊断的论文，个案报道共20篇[1-20]；临床研究共11篇[21-31]，其中基因研究3篇[28-30]，免疫组织化学研究6篇[22-26，31]，病理学及影像学研究1篇[23]。

个案报道共纳入病例34例，女性28例，男性6例，年龄32～82岁。7例患者有临床表现，如咳嗽、咳痰、呼吸困难、背痛等。描述吸烟史的个案中吸烟率为46.15%(6/13)。4例行普通支气管镜及灌洗液细胞学检查均为阴性；94.12%(32/34)的患者行手术切除肺活检确诊，其中有3例先行经支气管肺活检或CT引导下肺活检无法确诊，最终行手术切除肺活检明确诊断；另外2例行经支气管肺活检确诊。病灶位置在右侧有11例，左侧9例，双侧病变13例。单发病灶6例，多发病灶25例(其中7例为弥漫性病变)。所有病例中，9例患者有肺外恶性肿瘤病史，22例患者合并有肺部基础疾病，包括非典型腺瘤增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)3例，肺腺癌11例(其中AAH合并肺原位腺癌1例)，其余为支气管哮喘、肺栓塞、肺隐球菌病、肺移植等。11例患者进行了随访，最长随访时间为39个月，2例患者随访过程中死亡，均有肠道恶性肿瘤病史。在免疫组化分析中，EMA阳性率93.33%，波形蛋白阳性率100%，PR阳性率100%。

在11篇临床研究中，有7篇大致提供了临床基础资料，多数MPMN发病年龄在60岁以后，以女性为主。3篇描述了病灶位置的文献表明，病灶多位于右侧。而病灶的单发及多发性在各项研究中并不完全一致，病灶大小为0.1～5.0 mm。Mizutani等[21]研究显示，单发MPMN与多发MPMNs相比，除了每个结节的大小不同外，性别、年龄、部位等临床特征均无明显差异。4篇描述免疫组织化学的研究中，波形蛋白阳性率均为100%，而EMA、PR的表达在各研究中有所差异，但阳性率均在50%以上。Mukhopadhyay等[25]研究中同时分析了CD34、TTF-1、S-100，表达均为阴性。

发病机制、病因及临床表现MPMN一般为无典型症状的、单发或多发肺部结节，通常在切除的肺标本中偶然发现。其检出率因检查的肺组织来源不同而异，尸体解剖标本的检出率为0.07%～4.90%，而手术切除标本的检出率为7.0%～13.8%。一项研究报告中提到，在广泛抽样的肺叶切除术中，检出率为48%[6-7，9]。在年龄12～91岁的受试者中均发现了MPMN，女性患者比例高达85%[12]。无论是既往的个案报道，还是回顾性分析，均显示MPMN以女性患者居多，发病年龄段多在50～70岁间。本例所报道的患者为男性，并非MPMN的高发人群。

关于MPMN确切起源及发病机制目前仍不明确。多项研究发现，MPMN患者可能与中枢性脑膜瘤具有相同的遗传途径，通过神经纤维瘤病2型基因的缺失而发展[28-30]。但仍有研究显示，MPMN与先天性疾病无关[25]，可能与慢性肺疾病相关，如肺肿瘤、肺血栓栓塞、吸烟相关性肺间质疾病和非典型腺瘤性增生等，慢性肺疾病可能通过炎症介质诱发肺泡间隔的伸展、变硬、缺氧、缺血、实质破坏，或这些因素的不同组合，从而形成MPMN[7]。Niho等[22]在10%的肺腺癌患者中发现了MPMN。Mizutani等[21]也发现与良性病变相比，MPMN在恶性肺肿瘤患者，尤其是肺腺癌患者中的发生率更高。本研究回顾的个案报道分析的结果类似，64.71%的患者有慢性肺疾病，半数以上合并有肺恶性肿瘤，其中肺腺癌最多(11/14)。本例患者未找到恶性肿瘤证据，肺穿刺活检组织病理检查提示有炎性细胞浸润，且抗感染治疗后右上肺病灶有所吸收，但遗憾的是该患者未能明确具体的病原体。个案报道中仅1例患者为MPMN合并肺隐球菌感染，其MPMN病灶表现为多发结节，而在切除肺隐球菌病灶并抗真菌治疗1年后复查CT，其中病理结果显示为MPMN的多发结节并无改变，提示真菌感染可能并非MPMN的直接病因，故感染病变是否为发生MPMN的潜在病因尚待进一步明确。多数MPMN患者无明显症状，而本例患者有反复咳嗽、咳痰，考虑与其肺部感染有关。但在既往个案报道中发现，7例有症状的患者中仅3例有肺部基础疾病，且症状均不典型，故MPMN疾病本身是否可表现出呼吸道症状尚待进一步研究。

影像学表现MPMN常分布于胸膜下，呈毛玻璃阴影或实性结节，未见针状突起、胸膜压痕等恶性征象[26]，少数显示为空泡结节，可能与病变刺激肺间质增生明显，间质收缩牵拉邻近肺泡管或细支气管导致异常扩张有关，为罕见影像学表现[8，23]。MPMN的直径多在5 mm以下，而个案分析中其最大直径可达11.3 mm[7]，既往研究及个案分析中均提示病灶多位于右肺，与本例报道病灶部位一致。MPMN以多发病灶为主，但实际上当病灶小于3 mm时，胸部CT难以显示病灶形态，特别合并其他肺部疾病时，只能在显微镜下发现。在个案报道中，MPMN与肺部合并的其他疾病在胸部CT中的位置关系并不固定，它们可能位于同一病灶内或同一肺叶中的相邻部位，也可能为不同肺叶中相互独立的病灶。部分病例在CT上也可表现为弥漫性小结节影或网状结节影、实性或磨玻璃密度影，称为弥漫性肺脑膜瘤样结节(diffuse pulmonary meningotheliomatosis，DPM)，是MPMN的特殊类型，部分结节呈空腔改变，患侧肺病灶数量最多可达100个以上，偶尔会引起轻度限制性肺病[5]。

MPMN在影像学上的表现均为非特异性的，部分可能表现为随机分布、界限清楚的小结节，可模拟血行播散性肺结核、肺血行转移瘤、肺部不典型病原体感染等疾病的影像学表现[2，16]，容易误诊，特别是对于有恶性肿瘤病史的患者，即使利用PET-CT也难以将其与恶性结节区分[26]，故病理诊断显得尤为重要。本例患者发病时胸部CT提示右上叶不规则软组织影，增强扫描可见轻度强化，高度怀疑肺癌，但最终经组织活检明确为MPMN，提示部分以肺部软组织影为影像学表现的病例需考虑到MPMN的可能。由于穿刺取材的局限性，取材组织并不能完全代表病灶的全部，因此对于这部分病例仍主张密切随访除外其他疾病，或行多点穿刺活检进一步协助诊断。

病理特点组织学上，MPMN多位于肺间质内的小静脉周围，由中等大小的上皮样细胞呈轮状或巢状排列组成，胞浆呈淡酸性，细胞核呈椭圆形，染色质颗粒细小，核仁小或无核仁，细胞边界不清楚[5，9]。本研究中在MPMN免疫分析中发现，波形蛋白、EMA及PR、CD56表达阳性率高，其中波形蛋白在所有报告病例中表达率均为100%。PR阳性可能提示性激素在控制其生长方面发挥作用，这在一定程度上可解释女性发病率高的原因[23]。而S-100、CD34、CD31、TTF-1、神经元特异性烯醇化酶及雌激素受体等表达为阴性。Chen等[24]关于19例MPMN患者共39个病灶的研究提出与传统脑膜瘤标志物如EMA、PR等相比，SSTR-2a诊断脑膜瘤的敏感性及特异性更高，且与EMA联合诊断的敏感性可达100%。Dermawan等[31]研究则表明，胰岛素瘤相关蛋白1在MPMN中为阴性，可将其与肺类癌性肿瘤相鉴别。这些抗原的表达情况需更多研究加以验证。在本例个案报道中，组织学特征及免疫组织化学检查基本与既往研究相吻合，遗憾的是未进一步探究波形蛋白、CD56的表达情况。

MPMN的最终诊断需基于细胞镜下及免疫组织化学染色特征，同时需与肺腺癌及癌前病变、非典型腺瘤样增生、微小瘤及肺脑膜瘤(primary pulmonary meningiomas，PPM)等肺部疾病相鉴别。值得一提的是，MPMN与PPM虽在显微镜形态学、免疫组织化学染色和临床及影像学方面具有相似性，但PPM是克隆性肿瘤病变，通常表现为被正常肺组织包围的肿块，而非微小结节[2]，且两者在主要的分子事件、形成和进展等方面均不同。Spinelli等[32]研究认为，MPMN可能是PPM的前驱病变，并报道1例MPMN与PPM共存，而在报告尸检结果中MPMN与PPM的发生率并不一致。故本例个案需警惕未来是否有发生PPM的可能，需密切随访。

确诊及诊治方法本研究中个案确诊方式主要依靠外科肺活检[2]，多数选择胸腔镜肺楔形切除术，可同时达到治疗效果。近年来，CT引导下经皮肺穿刺活检及超声或X线引导下经支气管镜肺活检术因其定位精准、并发症较少等优势逐渐用于肺部病变诊断中，具有较高诊断准确率。但个案报道中有3例患者行穿刺活检失败，考虑可能与病变过小、穿刺细胞材料不足等原因有关[5]。随着超声、虚拟导航气管镜等技术的不断发展，精准取材得以实现。故提倡对于部位明确、大小合适的病灶，可考虑先行穿刺活检。

MPMN基本为良性病变，病变较小，且一般无症状，大部分无需药物及手术治疗。但若患者有以下情况可考虑手术治疗：(1)有明显肺部症状，如咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难，或引起肺功能异常；(2)无法明确病变性质且不能排除肿瘤可能。若不选择手术，则应密切随访。随着外科胸腔镜技术的不断发展，胸腔镜+快速现场评价已逐渐成为需要外科手术切除的MPMN的优选治疗方式。

预后本研究中12例MPMN(包括本例在内)有随访记录，最长随访时间为39个月，除2例本身有肺外恶性肿瘤病史患者死亡外[3]，其余均预后良好，未发现病变加重。同时在一项DPM的研究中最长随访时间为92个月，亦未发现恶性病变[2]。因研究显示MPMN可能是PPM的前驱病变，后期研究可延长随访时间，关注患者预后。

综上，我们不应该忽视MPMN，目前已有多项研究描述了MPMN和肺癌之间的联系，特别是考虑到重度吸烟者的肺癌风险，更应提倡每年进行胸部CT检查。充分了解MPMN的临床、影像学及病理特点，有助于提高对该病的认识及诊断准确率，部分确诊的MPMN病例需重点排查是否合并恶性肿瘤，从而为患者提供最佳的治疗方案。