秦艽丸对银屑病不同血分证患者皮损指数 及关键感染参数的影响

袁锐，安月鹏，闫景东，杨素清，周妍妍

1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

银屑病的发病机制复杂，微生物感染因素在本病发生发展中占有重要地位[1]。研究表明，银屑病群体中伴咽部及扁桃体炎症者占90%以上，在银屑病的诱因中感染占50%以上[2]。感染因素包括细菌、真菌、病毒等，尤其以链球菌及金黄色葡萄球菌等感染多见[3]。控制感染相关因素可在一定程度上减少银屑病发生，缓解病情发展[4]。根据本课题组近年来对银屑病“毒生”和“络瘀”理论认识及小鼠天然模型、皮损、血清学因子的研究基础[5-6]，结合赵炳南[7]、王玉玺[8]等名老中医经验，本研究选择具有解毒化瘀功效的秦艽丸，并以汤代丸，在增强药物代谢的同时，利于观察短期内疾病及指标变化。基于银屑病血分辨证的特点，分证型观察其对银屑病皮损的影响，同时对C反应蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、降钙素原（PCT）、白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）5项关键感染参数进行分析，探索不同证型关键感染参数随皮损变化的动态改善程度，为分析银屑病诱发因素、衡量发病时间、判定证候分型、评价皮损严重程度及预测预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1－12月黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科门诊的寻常型银屑病患者300例，采用随机数字表法分为治疗组148例和对照组152例。研究过程中共脱落8例（治疗组3例、对照组5例），最终治疗组145例、对照组147例完成研究。2组患者同证型的年龄、性别、本次病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审查同意并备案（HZYLLKY201902705）。

表1 2组不同证型银屑病患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国临床皮肤病学》[9]制定寻常型银屑病诊断标准。①皮损表现：红色丘疹、斑丘疹、斑块，上覆干燥银白色鳞屑；②皮损形态：点滴型、钱币型、地图型、混合型；③皮损部位：可发生在身体各处，发生于头部可见束状发，发生于甲部可见顶针状甲改变；④特殊体征：薄膜现象，点状出血现象；⑤临床分期：进行期、静止期、消退期。

1.2.2 中医辨证标准

参照《皮肤科分会银屑病中医治疗专家共识（2017年版）》[10]制定寻常型银屑病中医辨证标准。①血热证：颜色鲜红，鳞屑明显，新皮疹不断出现，发展迅速，瘙痒剧烈；伴心烦，便干，溲赤；舌质红，苔薄黄，脉弦滑或数。②血燥证：颜色淡红，鳞屑干燥，皲裂明显；伴口干舌燥；舌质淡，苔少或薄白，脉细或细数。③血瘀证：颜色黯红，鳞屑较厚，反复发作；伴肌肤甲错，面色黧黑，女性月经色黯或有血块；舌质紫黯或有瘀点、瘀斑，苔薄，脉沉细。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～65岁；③依从性良好，能够按要求完成本研究相关的分组、用药、临床资料采集等，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①脓疱型、关节型、红皮病型银屑病者；②合并严重内科疾病、精神类疾病、过敏性体质者；③合并有影响银屑病皮损指数判定的其他皮肤病者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤近1个月接受过其他内服或外用药物治疗者；⑥正在参与其他临床药物试验者。

1.5 治疗方法

治疗组予秦艽丸。药物组成：乌梢蛇30g，秦艽20g，苦参15g，漏芦15g，黄连15g，黄芪15g，防风10g，酒大黄5 g（黑龙江中医药大学附属第一医院门诊草药局）。将上药以水浸泡后煎煮2次，取汁300 mL，分早晚2次餐后温服。疗程4周。

对照组予复方甘草酸苷片，主要成分为甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，秋山片剂株式会社（日本）生产，卫材（中国）药业有限公司分装，25 mg/片，批号20191107。每次2片，3次/d，餐后口服。疗程4周。

2组可适量外用凡士林以保湿润肤，防止皮损干燥、脱屑及瘙痒等症状；治疗期间忌食辛辣腥发之物，避风寒，调情志，勿劳累。

1.6 观察指标

1.6.1 银屑病皮损面积及严重指数

分别于治疗前后对2组银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）[11]进行评价。通过皮损局部的红斑、浸润、鳞屑及皮损面积的量化值，整体评价每名患者的分值。

1.6.2 关键感染参数

于治疗前后抽取2组患者清晨空腹静脉血5 mL，置于普通试管和EDTA-2K抗凝管中，送检至黑龙江中医药大学附属第一医院检验科。其中普通试管中的静脉血经分离血清后，采用生化分析仪检测CRP、PA，采用生化荧光免疫定量分析仪检测PCT，采用物理自然沉降法检测ESR；抗凝管中的静脉血采用血液分析仪检测WBC。所有仪器均使用原装配套试剂，严格按照试剂盒说明书操作。分析不同证型患者各感染参数的差异性及治疗前后各感染参数的变化情况，提取具有评价意义的关键感染参数进行皮损指数的相关性研究。

1.6.3 关键感染参数与皮损指数的相关性

针对筛选出的某证型关键感染参数，将治疗组和对照组视为整体，研究该证型所有患者治疗前后皮损指数差值（ΔPASI）与治疗前后关键感染参数差值（Δ关键感染参数）的相关性，采用双变量回归分析方法，描绘回归曲线，计算相关系数，分析皮损指数与关键感染参数间的相关性。

1.6.4 安全性评价

检测2组治疗前后天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）水平，同时记录可能出现的头痛、眩晕、胸闷、失眠、恶心、腹泻。

1.7 疗效标准

参照《中医皮肤科常见病诊疗指南》[12]制定疗效标准。痊愈：PASI变化率≥90%；显效：60%≤PASI变化率＜90%；有效：20%≤PASI变化率＜60%；无效：PASI变化率＜20%或为负值。PASI变化率（%）＝（治疗前PASI分值－治疗后PASI分值）÷治疗前PASI分值×100%。显效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料采用频数或百分数表示，采用卡方检验；等级资料比较采用秩和检验；相关性检验采用双变量回归分析；检验水平α取双尾0.05。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组血热证、血燥证、血瘀证的显效率分别为77.78%、63.16%、85.71%，均明显优于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表2。

表2 2组不同证型银屑病患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗前后皮损指数比较

与本组治疗前比较，治疗组各证型及对照组血热证、血燥证患者治疗后PASI评分明显下降（P＜0.05，P＜0.01）；与对照组同证型治疗后比较，治疗组各证型PASI评分均低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表3。

表3 2组不同证型银屑病患者PASI评分治疗前后比较（±s，分）

表3 2组不同证型银屑病患者PASI评分治疗前后比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同证型治疗后 比较，#P＜0.05，##P＜0.01

组别 证型 例数 治疗前 治疗后 治疗组 血热证 72 11.38±2.37 4.58±1.51**## 血燥证 38 15.61±4.26 10.77±3.62*# 血瘀证 35 18.96±7.89 9.35±2.84**## 对照组 血热证 70 12.52±3.10 8.64±2.78* 血燥证 39 15.20±5.08 12.23±5.66* 血瘀证 38 19.34±8.33 17.05±5.07

2.3 2组治疗前后关键感染参数比较

2组治疗前血热证患者各关键感染参数（CRP、PA、PCT、WBC、ESR）与其他证型比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后血热证患者各关键感染参数均明显改善（P＜0.05，P＜0.01），且优于对照组（P＜0.05）；2组治疗后血燥证、血瘀证患者ESR水平均下降（P＜0.05）。见表4。

表4 2组不同证型银屑病患者5项关键感染参数比较（±s）

表4 2组不同证型银屑病患者5项关键感染参数比较（±s）

注：与本组同时点血热证比较，&P＜0.05，&&P＜0.01；与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同证型治疗后比较，#P＜0.05

组别 证型 例数 CRP/（mg/L） PA/（mg/L） PCT/（ng/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗组 血热证 72 3.17±1.38 0.77±0.29**# 227.93±37.83 302.28±42.93*# 15.75±3.81 7.62±2.33**# 血燥证 38 0.60±0.13&& 0.59±0.15 330.22±52.87& 335.61±53.95 4.62±1.33&& 4.83±1.43& 血瘀证 35 0.54±0.17&& 0.55±0.15 315.05±49.80& 318.66±50.13 5.05±1.52&& 5.07±1.80 对照组 血热证 70 3.23±1.44 1.68±0.56* 235.86±40.61 267.72±47.17 14.83±4.07 10.51±2.06* 血燥证 39 0.52±0.10&& 0.55±0.21& 335.53±53.42& 331.17±52.27& 4.99±1.50&& 4.90±1.67& 血瘀证 38 0.61±0.20&& 0.56±0.22& 313.77±50.05& 314.49±48.63& 5.10±1.83&& 5.06±1.65 组别 证型 例数 WBC/（×109/L） ESR/（mm/h） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗组 血热证 72 4.50±1.23 3.85±0.83*# 23.12±3.59 13.39±3.67**# 血燥证 38 3.08±0.72& 3.13±0.49& 15.35±3.87& 14.23±3.45* 血瘀证 35 3.19±0.88& 3.52±0.94 17.61±4.14& 15.50±3.81* 对照组 血热证 70 4.67±1.09 4.27±1.22* 24.32±4.52 17.61±4.43* 血燥证 39 3.12±0.84& 3.10±0.77& 16.33±3.58& 14.52±3.77* 血瘀证 38 3.45±1.00& 3.57±1.02 16.61±3.78& 14.06±2.89&*

2.4 不同证型关键感染参数与皮损指数相关性比较

根据表4提取出治疗前后差异性指标（血热证的CRP、PA、PCT、WBC、ESR，血燥证的ESR，血瘀证的ESR），分别统计某一证型中各指标治疗前后差值与ΔPASI的相关性。血热证Δ关键感染参数与ΔPASI存在相关性（P＜0.01），血燥证、血瘀证的ΔESR与ΔPASI间无相关性，详见表5、图1～图5。

图5 血热证患者ΔPASI与ΔESR线性回归图

表5 各证型银屑病患者Δ关键感染参数与ΔPASI相关性（±s）

表5 各证型银屑病患者Δ关键感染参数与ΔPASI相关性（±s）

证型 例数 指标 Δ关键感染参数 ΔPASI 相关系数（r） P值血热证 142 CRP 2.31±1.09 5.23±1.25 0.477 0.000 142 PA 51.24±14.73 5.23±1.25 0.666 0.000 142 PCT 6.21±1.85 5.23±1.25 0.728 0.001 142 WBC 0.53±0.24 5.23±1.25 0.691 0.000 142 ESR 8.04±2.83 5.23±1.25 0.505 0.005血燥证 77 ESR 1.28±0.39 4.01±0.68 -0.122 0.723血瘀证 73 ESR 2.05±0.57 5.35±0.77 0.267 0.661

图1 血热证患者ΔPASI与ΔCRP线性回归图

图2 血热证患者ΔPASI与ΔPA线性回归图

图3 血热证患者ΔPASI与ΔPCT线性回归图

图4 血热证患者ΔPASI与ΔWBC线性回归图

2.5 2组安全性评价

2组治疗前后肝、肾功能指标基本正常，仅对照组1例出现一过性BUN升高，与患者的高蛋白饮食相关，嘱其调适饮食后恢复正常。在主观安全性评估方面，治疗组2例患者常年伴有腹泻，治疗前后均伴有腹泻症状属正常现象；治疗后出现恶心2例、腹泻1例，通过调整中药餐后、温服、慢饮等方法后缓解。对照组出现头痛、眩晕3例，为服用复方甘草酸苷片的药物反应，且症状较为轻微，均未影响研究。

3 讨论

银屑病的发病与感染因素密切相关，诸多银屑病患者发病前有上呼吸道感染病史，尤其点滴型银屑病、儿童型银屑病及银屑病急性发作时，上呼吸道感染诱因在疾病的发作中占据重要地位[13]。其中，咽部链球菌、梭杆菌、金黄色葡萄球菌、产线菌等细菌的感染与银屑病均有一定关联[14-16]。对链球菌诱发银屑病的发病机制，一直是感染-免疫通路学说研究的热点和难点，对银屑病的认识和治疗具有深远影响[17]。研究显示，链球菌或金黄色葡萄球菌的诱发假说大致可分为3种[18-20]。①毒素破坏假说：源于其细菌的代谢产物红疹毒素的作用，使皮肤真皮毛细血管损伤，引发银屑病皮疹。②抗原反应假说：链球菌的M6蛋白和金黄色葡萄球菌的外毒素均可直接活化T细胞，导致T细胞亚群失衡，从而引起银屑病免疫反应。③白细胞介导假说：感染后患者血液循环中嗜中性白细胞趋化明显增强，与银屑病皮肤病理下Munro微脓肿形成有关。对银屑病相关感染因素的研究有助于其发病原因的认识及对症治疗。本研究选取5个关键感染参数进行感染和炎症的衡量及评估。CRP是机体非特异性炎症反应的敏感标志之一，感染或组织损伤后其浓度可明显升高。有研究显示，CRP与银屑病的病情严重程度呈正相关[21]。PA是机体的负性急性时相蛋白之一，具有组织修复及增强机体免疫力的功效，急性炎症血清中的PA分泌量减少，尤其在银屑病急性发生时，PA浓度表现为显著下降[22]。PCT是降钙素前体，健康人群PCT含量极低，当发生细菌或寄生虫感染时，可诱发CALC-1基因表达从而介导多种细胞释放PCT，PCT和CRP已成为评价全身细菌感染情况的重要诊断指标[23]。WBC及ESR在细菌感染发生时均表现出明显上调趋势，急性期银屑病、银屑病性关节炎、脓疱型或红皮病型银屑病等发生时其表达量均增高[24]。

秦艽丸源于《太平圣惠方》，《医宗金鉴》亦有相关记载，原方为治疗“脓疥疮”而设。《赵炳南临床经验集》记载应用该方治疗寻常型银屑病且效果显著[7]。本课题组通过前期研究亦表明其具有良好的疗效及广泛的适应证[6，25]。秦艽丸虽以秦艽命名，但其组方中以乌梢蛇用量为最，发挥解毒、祛瘀、通络、搜风之效，故为君药。秦艽祛风透热于外，防风疏解外来之风，二者伍乌梢蛇，内外之风同治，并使风邪有所出路，从而缓解急性期的风盛之证；苦参、漏芦、黄连苦寒除湿解毒，清血分之热。此五味，共为臣药。黄芪益气生津，补虚润燥，可制君臣药味寒凉之性，亦可生津润肤；酒大黄祛瘀亦能生新，辅以通便解毒，而为佐药。诸药合用，恰合银屑病热、燥、瘀的血分证候特点，可发挥清热解毒、润燥养肤、化瘀生新的功效，从而对寻常型银屑病的血热、血燥、血瘀的3种核心病机有的放矢。同时，根据银屑病以血热为核心的病机特点，与原方剂量相比，本研究适当增加了秦艽配伍比例，增强清热之力，并适当减少酒大黄、黄芪用量，在发挥作用的前提下规避其泻下、助热等作用，使方剂更适用于本病。

本研究显示，秦艽丸对于寻常型银屑病的3种血分证候均具有良好治疗作用，可有效降低银屑病患者PASI评分，尤其对血热证和血瘀证表现出一定优势。血热证患者CRP、PA、PCT、WBC、ESR与其他证型有显著差异性，可能与银屑病初发多源于感染、外感因素诱发银屑病较多相关，且银屑病初期大多以血热证候为主，因此初期患者的各关键感染参数产生了相应改变。血燥证和血瘀证患者治疗前后ESR改善的差异性可能与银屑病后期的炎症吸收、组织修复或免疫反应相关。通过秦艽丸的干预可见，在差异性明显的血热证中，其具有调控关键感染参数的作用，可能与秦艽丸清热解毒功效有关，控制了炎症反应，调节机体免疫功能。通过相关性分析发现，秦艽丸干预前后血热证中皮损指数的改变与关键感染参数的改变正相关，即血热证患者皮损指数改变量愈大，银屑病皮损缓解愈明显，CRP、PA、PCT、WBC、ESR水平变化也愈大，从而验证急性期皮损缓解与炎症控制具有相关性。秦艽丸治疗银屑病具有安全、有效、稳定的优势，且主观不适感和不良反应少。

综上所述，本研究显示秦艽丸可明显改善银屑病患者皮损状态及关键感染参数。今后可进一步对不同诱因发生的血热证进行分类，深度剖析诱因-血热证-关键感染参数间的关系，为临床银屑病的早期抗感染治疗提供借鉴和参考。