喘可治注射液雾化吸入治疗支气管哮喘的有效性及安全性的系统评价

段元元 吕健 王志飞 于丹丹 孙梦华

摘要 目的：系統评价喘可治注射液雾化吸入治疗支气管哮喘的疗效和安全性。方法：计算机检索Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据资源系统，筛选出喘可治注射液治疗支气管哮喘的随机对照试验，检索时限均为从建库至2019年4月。按照纳入和排除标准，由2名研究者独立进行文献筛选、资料提取，采用Cochrane系统评价手册进行质量评价，采用RveMan 5.3软件进行数据分析。结果：共纳入9个随机对照试验，包括842例支气管哮喘患者，其中观察组421例，对照组421例。Meta分析结果显示：1）有效性方面，喘可治注射液雾化吸入联合常规治疗干预支气管哮喘疗效在总有效率（RR=1.22，95% CI[1.15，1.29]，P<0.000 01）、肺功能FEV1实际值占预测值百分率改善（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1实际基础测试值（MD=0.44，95%CI[0.32，0.56]，P<0.000 01）、肺功能PEF实际值占预测值百分率（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1实际基础测试值（MD=0.58，95%CI[0.36，0.80]，P<0.000 01）方面优于单纯常规治疗;2）安全性方面，喘可治注射液雾化吸入联合常规治疗干预支气管哮喘的不良反应发生率与常规治疗比较差异无统计学意义（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21）。结论：基于现有临床证据，喘可治注射液雾化吸入联合常规治疗干预支气管哮喘疗效优于单纯的常规治疗。但由于纳入研究的方法学质量普遍较低，因此后续的临床研究还需要严格的方法学设计和质量控制，以期提供更高质量的证据。

关键词 喘可治注射液;支气管哮喘;系统评价;循证医学;Meta分析

Efficacy and Safety of Aerosol Inhalation of Chuankezhi Injection for

Bronchial Asthma：a Systematic Review and Meta-analysis

DUAN Yuanyuan1，2，LYU Jian1，WANG Zhifei1，YU Dandan1，SUN Menghua1

（1 Institute of Basic Medical Sciences，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China;

2 Guang Anmen Hospital，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To systematically assess the effectiveness and safety of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.Methods：Databases including Embase，Cochrane Library，SinoMed，CNKI and Wanfang Data were electronically searched in April 2019 for randomized controlled trials（ RCTs） on Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.According to the inclusion and exclusion criteria，2 authors independently conducted literature screening and data extraction，and assessed the risk of bias of included studies.Then，meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 RCTs were included with a total of 842 patients.Among them，there were 421 cases in the test group and 421 cases in the control group.Meta-analysis results showed：1） In terms of effectiveness，the total effective rate of Chuankezhi Injection aerosol inhalation combined with conventional treatment for bronchial asthma intervention （RR=1.22，95% CI [1.15，1.29]，P<0.000 01）.The actual value of lung function FEV1 accounted for the percentage improvement of the predicted value （MD=6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01）.The actual basic test value of FEV1 （MD = 0.44，95% CI [0.32，0.56]，P<0.000 01）.The actual PEF value of lung function as a percentage of the predicted value （MD = 6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01），the actual basic test value of FEV1 （MD = 0.58，95% CI [0.36，0.80]，P<0.000 01） is better than conventional treatment alone; 2） in terms of safety，the incidence of adverse reactions of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is not statistically significant compared with conventional treatment （RR=0.59，95% CI [0.26，1.35]，P=0.21）.Conclusion：Based on the existing clinical evidence，the effect of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is better than conventional treatment alone.However，because the methodological quality of the included studies is generally low，follow-up clinical studies also require strict methodological design and quality control in order to provide higher-quality evidence.

Keywords Chuankezhi Injection; Bronchial asthma; Systematic review; Evidence-based medicine; Meta-analysis

中图分类号：R256.12文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.015

支气管哮喘在世界范围发病率较高，据有关数据调查显示，目前全球至少有3亿支气管哮喘患者，在中国这一数据达到3 000万[1]，并呈逐年升高趋势。支气管哮喘的主要临床表现为反复发作的喘息气短、胸闷、咳嗽等症状[2]，若不能给予快速且有效治疗，极易出现心肺功能失常甚至导致全身性并发感染，严重降低生命质量并威胁生命健康。目前临床常采用常规抗感染、吸氧、止咳平喘等疗法，治疗周期长、药物费用高，复发率高。中医将支气管哮喘归为哮病，病因为肺失宣肃，肺气上逆，以及肺肾两虚，肾失纳摄，治则扶正祛邪[3]。喘可治注射液由中药淫羊藿、巴戟天组成，具有温阳助肾、止咳平喘的作用，主治哮证属肾虚挟痰证。现代药理学研究证实巴戟天含有单糖、多糖、树脂、必需氨基酸等，淫羊藿的主要化学成分为淫羊藿黄酮、木脂素、生物碱等，具有抗过敏、抗炎、祛痰平喘、抗氧化、增强应激能力、调节免疫和分泌系统、改善机体代谢等作用[4]。临床上已有较多的关于喘可治注射液治疗支气管哮喘的研究及系统评价[5-6]，但均未单独对雾化吸入进行有效性分析。鉴于雾化吸入的方式对呼吸道疾病具有见效快、全身不良反应小、缩短病程、操作方便等优点[7]，本文开展了喘可治注射液雾化吸入治疗支气管哮喘的有效性与安全性的系统评价，以期指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 文献检索

全面检索七大数据库：包括Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据资源系统，检索时间为建库至2019年4月。使用中文检索词为：“喘可治”“哮喘”;英文检索为避免遗漏，英文检索词仅用“chuankezhi”“Bronchial Asthma”[mesh]进行检索，并进行主题词联合自由词的综合检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCTs）。

1.2.2 研究对象 明确诊断为支气管哮喘的成年患者，性别、种族、国籍等不限。

1.2.3 干预措施 “喘可治注射液+常规治疗vs常规治疗”，常规治疗包括吸氧、抗感染、解痉化痰平喘等对症治疗，喘可治的给药途径仅为雾化吸入，常规治疗给药途径不限。

1.2.4 质量评价标准 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1提供的偏倚风险评估工具进行文献质量评价[8]。具体包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的应用、基线相似性、是否描述失访、数据结果的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。针对上述7条采用“是”（低风险）、“否”（高风险）或“不清楚”（风险不明）给予评价。意见不一致时通过讨论或咨询专家决定。

1.3 排除标准 除外研究数据有明显错误以及无结局指标或研究的设计方案描述不清晰、数据不全的研究。

1.4 诊断标准 所有患者均符合《支气管哮喘诊断与防治指南》中的诊断标准[2]。

1.5 资料提取 初步筛选主要通过阅读文章题目及摘要，然后再通过精读全文进一步选择出合格文献，如文章信息不全则与原作者联系以收集全面信息，为避免产生偏倚则两人进行独立筛选，如有意见分歧则通过讨论解决。精读文献时提取并制定“文献资料信息提取表”，该表内容包括研究者、文獻发表年份、样本量、年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标。

1.6 统计分析

用RevMan 5.3软件进行统计分析，根据结局指标（有效率、肺功能FEV1改善、肺功能PEF，不良反应发生率）等异质性因素进行具体的亚组分析。若各亚组研究的P>0.1，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，异质性检验使用Q检验，并采用I2统计量定量化描述异质性的大小，若I2>50%，说明统计学异质性明显，排除有临床异质性较大的或方法学质量较差的研究后，对文章进行敏感性分析。若各研究结果间异质性过大，则进行描述性分析。若某结局指标所纳入的文献≥10篇，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献421篇，删除重复文献、阅读题目及摘要后得到11篇符合标准的文献，再通过精读全文后最终纳入9篇文献。见图1。

2.2 纳入研究表

本研究纳入的9篇文献研究对象均为中国人群，共纳入842例患者，其中观察组421例，对照组421例，9项研究均说明了患者的基线一致，具有可比性。纳入文献的主要结局指标为有效率、肺功能指标包括1 s用力呼气容积（FEV1）和呼气流量峰值（PEF），次要结局指标为不良反应发生率。纳入研究的基本信息见表1。

2.3 质量评价

纳入的9项研究均提及随机分组，但仅有6项研究描述了随机分组的方法，其中4项研究[9-10，12，15]使用了随机数字表法，1项[11]研究使用分层随机分组法，1项[16]研究使用数字抽签法;所有研究均未提及分配隐藏和盲法的使用;在结局报告方面，8项研究报告了总有效率[10-17]，6项研究报告了肺功能指标FEV1[9-10，12-13，16-17]，5项研究报告了肺功能指标PEF[9-10，12-13，16]，5项研究报告了不良反应[11-15]，所有文献均未说明是否存在其他偏倚。纳入研究的风险偏倚评估情况见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 總有效率分析 共有8[10-17]项研究报告了总有效率，包括752例患者，其中喘可治组376例，对照组376例，Q检验显示无异质性（P=0.73，I2=0%），故采用固定效应模型，结果表示差异有统计学意义[RR=1.22，95% CI（1.15，1.29），P<0.000 01]，说明喘可治组有效率显著优于对照组。见图3。

2.4.2 肺功能1 s用力呼气容积FEV1改善 共有6[9-10，12-13，16-17]项研究报道了肺功能1 s用力呼气容积FEV1改善情况，共纳入患者458例，其中喘可治观察组231例，对照组227例，由于上述研究在报告该结局指标时采用了2种方式[FEV1实际值占预测值百分率（单位：%）[9，12]、FEV1实际基础测试值（单位：L/S）[10，13，16-17]]，故分亚组进行讨论。

2.4.2.1 FEV1实际值占预测值百分率 Q检验显示无异质性（P=0.65，I2=0%），采用固定效应模型（MD=4.65，95% CI[2.88，6.42]，P<0.000 01），表明喘可治组改善FEV1的疗效显著优于对照组。见图4。

2.4.2.2 FEV1实际基础测试值Meta分析 结果显示异质性较大（P=0.08，I2=99%），经敏感性分析发现因一项研究疗程过短导致异质性明显，去除该项研究后无异质性（P=0.60，I2=0%），故纳入其余3篇进行分析，采用固定效应模型（MD=0.44，95% CI[0.32，0.56]，P<0.000 01），亦表明喘可治组改善FEV1的疗效显著优于对照组。见图5。

2.4.3 肺功能呼气流量峰值PEF改善

共有5[9-10，12-13，16]项研究报道了肺功能呼气流量峰值PEF改善情况。纳入研究共458例，其中喘可治231例，对照组227例，由于这5项研究在报告该结局指标时采用了3种方式[实际基础测试值（包括3种单位：L/S[14，16]、L/min[11]）、FEV1实际值占预测值百分率[9-12]]，故先将一项研究的实际基础预测值的单位由L/min换算成L/S[10]，再分成2组进行亚组分析。

2.4.3.1 PEF实际值占预测值百分率 Q检验显示无异质性（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型（MD=6.03，95% CI[4.23，7.84]，P<0.000 01），表明喘可治组改善PEF的疗效明显优于对照组。见图6。

2.4.3.2 PEF实际基础测试值Meta分析 结果显示异质性较大（P=0.03，I2=73%），考虑可能由单位换算导致，故采用随机效应模型（MD=0.58，95% CI[0.36，0.80]，P<0.000 01），亦可表明喘可治组改善PEF的疗效明显优于对照组。见图7。

2.4.4 不良反应发生率

共有5项研究报告了不良反应的发生情况[12-16]，共纳入患者336例，其中喘可治观察组168例，对照组168例，其中一项研究描述为2组均出现轻微咽痛及声音嘶哑症状[12]，未具体说明每组发生的人数，故排除后纳入其余四篇进行Meta分析[12-15]，结果显示异质性较小（P=0.25，I2=26%），故采用固定效应模型分析可得（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21），分析结果显示喘可治组和常规用药组的不良反应无统计意义。见图8。

2.4.5 发表偏倚分析 鉴于本系统评价纳入Meta分析的研究数量较少，不宜做发表偏倚漏斗图，但本系统评价存在偏倚的可能性较大，考虑由纳入研究质量偏低或样本量较小等因素造成。

3 讨论

3.1 证据总结

3.1.1 有效性 本研究按照严格的纳入和排除标准进行文献的筛选，最终纳入9项研究，系统评价结果显示喘可治注射液雾化吸入联合常规治疗干预支气管哮喘疗效在总有效率、肺功能FEV1、肺功能PEF方面优于单纯常规治疗;然而必须说明一点的是，临床总有效率这一包含痊愈、显效、有效等总体疗效情况的复合结局指标，评定标准既不统一，也难以准确反映其疗效。

3.1.2 安全性 不良反应是本系统评价关注的次要结局指标，在纳入的9篇文献当中，4项研究未提及不良事件/不良反应发生情况[1-2，8-9]，2项研究指出未发生不良反应，共有3项研究具体报道了不良反应的发生[2-3]，其中1项研究报道了观察组和对照组均出现轻微咽痛及声音嘶哑症状，认为此现象与雾化吸入用药方式有关，并予3%碳酸氢钠漱口后症状缓解，未见其他严重不良反应[4];其他文献均未明确描述因果关系的判定，也均未说明不良反应的处理及缓解方式;1项研究报道了喘可治组出现1例心悸、3例血压升高、1例呕吐、2例头痛及1例喉部感染，对照组出现2例心悸、4例血压升高、3例呕吐、2例头痛及2例喉部感染[7]。另外1例研究报道喘可治组出现1例呛咳，1例口腔感染，1例恶心，对照组出现1例呛咳，1例口腔感染[6]。喘可治注射液说明书中其不良反应尚不明确，本系统评价发现纳入研究所报道的不良反应均有咽喉部不适或感染的情况，不能排除其跟雾化吸入的用药方式有关，除此之外，考虑到不良反应的发生主要和中药注射液质量不稳定、非中医辨证指导下用药、超出说明书用药以及联合用药干扰等有关[18]，故喘可治注射液的安全性评价仍需更多临床试验提供证据支持。

3.2 方法学质量评价

对文献进行质量评价时采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具[18]。纳入的9项临床试验中，3篇文献提及随机，但未说明具体方法，鉴于随机化的好坏直接决定着临床试验的质量，建议今后的研究注意选择并明确报告正确的随机方案;9项临床研究均未提及有无隐藏及隐藏方法，鉴于隐藏方法[19]对临床试验的重要性，今后研究要注意分配隐藏方案的使用[20]。数据的完整性、选择性结果报道方面，因9项研究均未进行临床试验的方案注册报道前期研究方案，故无法得知，建议今后的研究应积极进行注册，有利于临床研究过程的透明化，获得更加可靠的研究结果[21]。

3.3 局限性

1）本系統评价纳入的样本量较少，各研究均为小样本量试验，且均在中国内地进行，代表性不足;2）在诊断标准方面，纳入文献中4篇明确提到了具体诊断标准[9-12]，其他文献详述了诊断标准，但未说明具体来源，不利于进行文献同质性评价，故今后的临床研究中应注意规范书写诊断标准报告并明确说明其来源;3）有关肺功能的结局指标的文献报道方式不一，各试验间联合用药的药物选择、使用方法不尽相同，且病程长短不一，文献方法学质量偏低，故论证强度受到一定限制;因此在选择结局指标方面，应适当考虑以更加直观精准的测量结果作为结局指标;4）考虑到支气管哮喘是一种反复发作的疾病，对复发率的追踪与观察亦是评估疗效的重要环节，建议今后的研究能将一段时间的复发率纳入结局指标，有助于更好的评估喘可治注射液对支气管哮喘的疗效;5）喘可治注射液属于采用现代科学技术研究开发的国家二类新药，说明书中明确指出其主治哮证，主要表现为喘促、反复发作、动则加重，面色苍白，畏寒肢冷，汗多，喉有痰鸣，咳嗽，痰白清稀不畅等肾阳虚挟痰证，然而，本系统评价所纳入的研究中，均未进行辨证论治，这一点并不符合中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，因此，建议今后的研究中，临床医生在使用喘可治注射液过程中要注意在说明书及中医理论辨证指导下用药。

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（2019-10-10收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）

作者简介：段元元（1995.02—），女，硕士，研究方向：中西医结合呼吸病学，E-mail：1259439743@qq.com

通信作者：王志飞（1979.11—），男，博士，副研究员，博士研究生导师，研究方向：中药上市后再评价，E-mail：wzhftcm@163.com