TCF4 基因杂合变异致全面性发育迟滞1 例并文献复习

陈 莉，吴兆芳，姜 琨，杨 杰，章咏华，梁 松

（湖北省第三人民医院 儿童康复科，湖北 武汉 430033）

全面性发育迟滞（global developmental delay ，GDD）是一种常见于婴幼儿时期的慢性神经系统疾病，指在小儿发育过程中，在适应性行为、语言、社会交往等领域存在至少两个领域发育落后于同龄儿2 个月以上，如得不到及时有效的康复治疗，部分患儿可进展为脑性瘫痪或智力发育障碍等［1］。GDD 受大龄产妇、妊娠期并发症、宫内发育迟缓、早产、围生期窒息等因素影响，GDD患儿给家庭及社会带来一定负担，早发现，早干预，可以最大限度地减轻患儿的症状［2］。本文回顾了1 例因TCF4 基因杂合变异致发育迟滞患儿的临床资料以及基因检测结果。

1 病例资料

患儿，男性，11 个月7 天，因“运动发育落后，至今独坐不稳”于2020 年5 月收入湖北省第三人民医院儿童康复科病房。

患儿，孕1 产1，孕41 周剖宫产，产时无窒息、产伤、惊厥等特殊病史，出生体重3.25 kg。父母非近亲结婚，无家族遗传病史，母亲孕期及产程无特殊。出生后按计划接种疫苗，无外伤及手术史。11 个月大时，独坐不稳，爬行不能，双手抓握能力差，拇食指不会拿捏动作。入院查体：反应迟钝，可逗笑，追视追声不灵活，额头稍窄，前囟0.5 cm × 0.5 cm，眼距增宽，上下嘴唇较厚，上嘴唇呈丘比特弓箭唇，鼻梁较低平，耳垂圆钝，双手指、双足趾较短粗呈，四肢肌张力正常，四肢肌力减低4 级，双足巴宾斯基反射阴性。

辅助检查：Gesell 发育量表［3］：适应性（DQ）31 分，大运动（DQ）43 分，精细（DQ）35 分，语言（DQ）25 分，个人-社交（DQ）27 分，提示中、重度发育迟缓。头部MRI 示：脑实质未见异常信号影，脑沟及脑裂未见增宽，脑室系统未见扩大，中线结构居中，未见明显异常。

染色体和基因检查：经患儿父母知情同意后，抽取患儿及父母外周静脉血，外送于福瑞医学检验实验室，提取送检样本基因组DNA，经片段化、连接接头、扩增纯化，使用杂交捕获方法制备DNA 文库，然后采用高通量测序平台检查人类全外显子组中20 099 个基因的外显子区域及旁侧内含子区域（20 bp）。将测序数据与人类基因组hg19（GRGh37）参考序列进行比对，并对目标区域的覆盖度和测序质量进行评估。参照2015 年版美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南［4］对变异的致病性评估。全外显子组检测未发现与受检者临床症状相关的明确致病性的大片段缺失/重复变异，见图1。一代验证结果：实验室通过NGS 和Sanger 测序显示患儿TCF4 基因c.1732C＞T（p.R578C）杂合变异，见图2。

图1 全外显子组检测分析Fig.1 Full exome assays

诊断及治疗：根据患儿临床症状、体征以及相关检查，入院诊断考虑为全面性发育迟滞。治疗方案予以大运动训练，30 min/次；脑电生物反馈治疗（SA9800，加拿大T.T），20 min/次；经络导频（KJ-9000A，徐州科健）治疗，20 min/次；头针针刺智三针、颞三针、脑三针［5］，留针30 min/次；以上治疗每日1 次，每治疗5 天休息2 天。

经康复治疗5 个月后，18 个月大时，特殊面容基本同前；查体：反应可，追视、追声尚可，独坐能力可，可四点爬行及扶站，独站、独行不稳，四肢协调能力一般，双手可大把抓握，拿捏细小物品有对指活动，双手精细功能稍差，四肢肌力、肌张力正常，无意识发爸爸妈妈音，不能理解完成简单指令，言语理解差。Gesell 发育量表：适应性（DQ）45 分，大运动（DQ）66 分，精细（DQ）55分，语言（DQ）37 分，个人-社交（DQ）43 分，提示不同程度发育迟缓，以语言、个人-社交尤为明显。

图2 一代验证结果Fig.2 The first-generation verification results

2 讨论

TCF4 与神经发育密切相关，它在人的早期生长发育过程中高表达于中枢神经系统、骨节、支气管周围、肾间质以及生殖器［6］，参与神经发育的基因表达［7-8］。TCF4 作为bHLH 转录因子家族成员之一，其作用是将DNA 结合到启动子上的特异调控元件CANNTG motifs 来调控表达［9］，TCF4 在人的生长发育中起重要作用［10-11］。TCF4 基因部分外显子的缺失或破坏可能诱发Pitt-Hopkins 综合征［12］。Pitt-Hopkins 综合征是染色体 18q21 区 TCF4 基因单倍性不足所致 的一种罕见精神发育障碍，其临床表现包括严重的智力障碍、癫痫、小头畸形、便秘及特殊面容等。患儿虽存在眼距增宽，上下嘴唇较厚，上嘴唇呈丘比特弓箭唇，鼻梁较低平，耳垂圆钝等特殊面容，但考虑患儿实验室通过NGS 和Sanger 测序显示患儿TCF4 基因c.1732C＞T（p.R578C）杂合变异，与18q21 区TCF4 基因存在差别。且患儿Gesell 发育量表提示适应性、大运动、精细、语言、个人-社交各能区呈现中、重度落后，因此该患儿诊断为GDD。

GDD 是一种慢性神经系统疾病，在小儿发育过程中，涵盖至少两个领域发育落后于同龄儿2个月以上，而GDD 的病因较为复杂，常有产前、围产期及产后等因素影响。根据患儿的病史及相关辅助检查，推测患儿GDD 与基因变异相关。GDD 作为临床症状诊断，是过渡性诊断，随着年龄的增长和干预治疗，部分患儿可转变为智力发育障碍或智力残疾［13］。患儿经5 个月康复治疗临床症状变化，一定程度证实GDD 的过渡性。

Gesell 发育量表中DQ 是以发育年龄与实际年龄的比值再乘100 换算，当55 ≤ DQ ≤ 75 为轻度发育迟缓，40 ≤ DQ ≤ 54 为中度发育迟缓，25 ≤ DQ ≤ 39 为重度发育迟缓，DQ ＜ 25 则为极重度发育迟缓［14］。患儿在治疗前Gesell 发育量表五个能区中大运动（DQ）43 分处于中度落后，其余四个能区适应性（DQ）31 分，精细（DQ）35 分，语言（DQ）25 分，个人-社交（DQ）27 分处于重度落后，各能区均存在不同程度发育迟缓，而以适应性、精细、语言、个人-社交四个能区尤为严重。5 个月康复治疗后该患儿Gesell 发育量表提示各能区（DQ）分值均有不同程度提高，其中大运动（DQ）66 分，精细（DQ）55 分，提示两个能区处于轻度落后；适应性（DQ）45 分，个人-社交（DQ）43 分，提示两个能区处于中度落后；而语言（DQ）37 分，提示语言处于重度发育落后。Gesell 发育量表结果显示患儿整体发育水平均有提高，大运动及精细能力改善程度尤为明显，且从临床表现来看患儿从最初独坐不稳，爬行不能，双手抓握能力差，拇食指不会拿捏动作，经康复训练后逐渐转变为可独坐，可四点爬行，可扶站，四肢协调能力及双手大把抓握能力改善，拿捏细小物品有对指活动，双手精细功能较前提高，两个能区的能力明显改善。而Gesell 发育量表显示康复治疗后的语言、个人-社交能力虽有一定改善，但相较于其他几个能区落后仍较明显，患儿临床表现为治疗前反应迟钝，可逗笑，追视追声不灵活，经康复治疗后转变为反应可，追视、追声尚可，无意识发爸爸妈妈音，但不能理解完成简单指令，提示患儿语言及个人-社交发育水平虽有进步但仍处于中、重度落后。这可能与TCF4 突变临床常表现特殊面容及智力落后［15］有关。

经康复治疗后，该患儿适应性、精细、语言、个人-社交四个能区均有不同程度改善，证实早期的康复干预治疗有效，这与前人的研究一致［1-2，16-17］。早期的康复治疗能一定程度促进患儿智力和运动能力［1-2］，这可能与早期康复干预能为大脑提供良好的刺激，改善脑部血流动力学状况，修复局部脑损伤并且促进神经元发育，通过邻近细胞的代偿而恢复神经细胞的功能［18］，从而整体促进患儿各项能力发育。同时早期康复治疗无毒副作用，易被患儿及家属接受。

临床研究中社会环境、新生儿重症医学专业发展、高龄产妇等因素导致GDD 的报道较多，但基因杂合变异诱发的GDD 报道相对较少。由于TCF4 基因在儿童生长发育中起重要作用［10-11］，TCF4 基因杂合变异与发育迟滞密切相关，可能是诱发GDD 的原因之一，其机理可在今后临床试验中做进一步探究。对于TCF4 基因杂合变异诱发GDD 患儿目前国内外没有特效治疗方法，而运用早期干预，可有效促进患儿运动智力发育，值得临床推广。