抗CD38单克隆抗体治疗系统性轻链型淀粉样变性

黄湘华 综述 刘志红 审校

系统性轻链(AL)型淀粉样变性是一种由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,并沉积于组织器官,造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病,主要与克隆性浆细胞异常增殖有关,少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关[1]。AL型淀粉样变性治疗的首要目标是抑制病理性轻链蛋白产生,从而减轻器官功能损伤。对于累及心脏或肾脏等重要器官的患者,早期快速达到深度的血液学缓解对改善预后至关重要[2]。众所周知,CD138+CD38+单克隆浆细胞是异常游离轻链产生的主要来源,所以CD38也是抗浆细胞治疗的重要靶点。本文综述了抗CD38单克隆抗体在AL型淀粉样变性治疗中的临床应用进展。

作用机制

CD38是一种分子量45 kD的单链跨膜糖蛋白,整体结构包含一个相对较长的C末端胞外域(258氨基酸),一个跨膜区(21氨基酸)和一个短的N末端胞质尾(21氨基酸)。人类CD38基因位于4号染色体(4p15),延伸超过62 kb。该基因包含7个内含子(占该基因的比例> 98%)和8个编码CD38蛋白的外显子。CD38有多种生理功能,可作为受体、黏附分子和外切酶。CD38主要表达于淋系和髓系细胞,也在一些非造血细胞低水平表达(如前列腺上皮细胞,胰腺B细胞,破骨细胞,视网膜细胞等)。CD38在造血细胞中的表达取决于细胞的分化和激活状态。沿谱系发育过程的造血细胞均表达该蛋白,在细胞成熟后丢失,但在活化的淋巴细胞上再次表达。例如,大多数髓样胸腺细胞均表达CD38,循环T细胞则不表达,而又在活化的T细胞中诱导表达。早期的干细胞和祖细胞均不表达CD38,但也在B细胞上表达,且浆细胞CD38表达水平特别高,这些特点使CD38成为了治疗浆细胞疾病的重要靶点[3]。

目前基于CD38靶点开发的抗体主要有达雷妥尤单抗(DARA)、Isatuximab和MOR202等3种。DARA是一种人源化的IgG1-κ单克隆抗体,已于2015年11月批准上市,2019年7月在中国上市，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤(MM)。DARA抗浆细胞的作用机制有两方面:一是通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)和Fcγ受体介导的交联作用直接杀伤肿瘤细胞;另一方面通过激活免疫系统间接杀伤肿瘤细胞(图1)[4]。CDC由DARA活化补体蛋白形成膜攻击复合物,诱导肿瘤细胞死亡。ADCC作用由自然杀伤细胞释放细胞毒性细胞因子和细胞介质(包括穿孔素和颗粒酶)诱导。ADCP是另一种有效的机制,结合DARA的肿瘤细胞可以通过该机制活化单核细胞和巨噬细胞的吞噬作用[5]。DARA还可通过FCγR结合形成交联,直接诱导肿瘤细胞凋亡[6]。此外,DARA对免疫细胞有直接免疫调节作用,通过清除CD38+抑制性细胞,即调节B细胞、调节T细胞和髓样来源的抑制细胞,也能激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞,导致肿瘤细胞凋亡[7]。Isatuximab和MOR202两种单抗目前还在临床试验阶段。基于抗CD38单克隆抗体的作用机制和在MM中取得的良好效果,众多学者已尝试使用DARA治疗AL型淀粉样变性[8]。

图1 抗CD38单克隆抗体作用机制示意图[7]CDC:补体依赖的细胞毒作用;ADCC:抗体依赖细胞介导的细胞毒作用;ADCP:抗体依赖的细胞吞噬作用;DARA:达雷妥尤单抗,MDSC:骨髓来源的抑制性细胞;IFN-γ:干扰素γ;Treg:调节T细胞;Breg:调节B细胞

复发难治性AL型淀粉样变性

DARA在AL型淀粉样变性中的应用始于复发难治性患者。其标准用法为:DARA皮下制剂固定剂量为1 800 mg(静脉注射制剂剂量为16 mg/kg),每4周为1疗程,第1～2疗程每周治疗一次,第3～6疗程改为每2周治疗一次,第7个疗程开始改为每4周治疗一次直至疾病进展或持续24个疗程。2016年Mayo医学中心首次报道了2例DARA治疗复发难治性AL型淀粉样变性的临床结果,患者均接受过多线治疗后疾病进展,使用DARA持续治疗后均取得了血液学完全缓解(CR),肾功能明显改善[9]。随后Kaufman等[10]的一项回顾性研究报道了25例复发难治性AL型淀粉样变性,其中18例有心脏受累,既往中位治疗数为3线,100%曾接受蛋白酶体抑制剂治疗。结果显示,76%的患者取得血液学反应,其中36%的患者获得CR,24%的患者获得非常好的部分缓解(VGPR),中位血液学反应时间为1个月;患者耐受性良好,15例患者出现1～2级输注反应,未出现3～4级输注反应,其他3～4级的不良反应有自发性气胸、失代偿性心力衰竭(各1例)和感染(2例)。Abeykoon等[11]回顾性分析了44例DARA治疗复发难治性AL型淀粉样变性的疗效和安全性,患者既往中位治疗数为3线,5例患者曾接受了4线或以上治疗。22例接受DARA单药治疗,22例接受DARA联合治疗。患者总体血液学反应率为83%,其中CR 17%、VGPR 63%;心脏反应和肾脏反应分别为44%和27%;总体治疗耐受性良好,最常见不良事件是疲劳(24%)和输液反应(22%)。西班牙一组多中心研究报道了DARA治疗38例复发难治性AL型淀粉样变性,结果显示，72%的患者获得了血液学反应,其中65%为VGPR或以上疗效,28%获得CR,首次获得血液学反应的中位时间仅为2周;DARA作为2线治疗比更后线的治疗缓解率更高(分别为92%和61%),心脏和肾脏的缓解率分别为37%和59%;12月时的总体生存率(OS)为59%,无进展生存率(PFS)为52%[12]。

从早期小样本的研究可见,DARA治疗复发难治性AL型淀粉样变性具有血液缓解率高,反应时间短等特点。近两年,临床使用DARA的AL型淀粉样变性患者逐步增加,随访的时间也越来越长,研究者开始探讨一些与预后相关的因素。Kimmich等[13]的一项多中心回顾性研究纳入了168例接受DARA治疗的复发难治性AL型淀粉样变性患者,其中106例为DARA+地塞米松(DD)方案,62例为DARA+硼替佐米+地塞米松(DVD)方案,DD组3月时血液学缓解率为64%,其中VGPR 48%,血液学无事件生存时间(hemEFS)为11.8月,中位OS为25.6月;DVD组3月时血液学缓解率为66%,其中VGPR 55%,hemEFS为19.6个月,中位OS未达到;DD组和DVD组6个月心脏反应率分别为22%和26%。治疗的主要不良反应为感染(3/4级:DD 16%,DVD 18%)。两种方案均未改善N端-前脑钠肽(NT-proBNP)>8 500 ng/L患者预后。多变量分析提示血清差异游离轻链(dFLC)>180 mg/L是最强的预后不良因素。此外,尿白蛋白/肌酐比值(ACR)> 220 mg/mmol是所有患者hemEFS不佳的危险因素。Chung等[14]分析了72例DARA治疗复发难治性AL型淀粉样变性患者的器官反应和生存结局,所有患者均接受DD方案治疗,中位随访27月,2年的OS为86.9%,2年到下次治疗(或死亡)的生存时间(time-to-next treatment or death,TTNT)为62%;52例可评估的患者中40例(77%)取得了血液学反应,其中60%的患者达到了VGPR或以上疗效,中位血液学反应时间为1月。可评估患者中有55%获得心脏反应,中位反应时间为3.2个月;肾脏反应为52%,中位反应时间为6个月;心脏反应与OS提高相关,而肾脏反应与否OS之间无明显差异。

除了回顾性研究,几项前瞻性的Ⅱ期临床试验结果同样证实了DARA在复发难治性AL型淀粉样变性中的疗效及安全性。Sanchorawala等[15]报道了DARA治疗复发AL型淀粉样变性患者的Ⅱ期临床试验结果,该研究纳入了22例患者,其中68%曾接受自体干细胞移植(ASCT),73%曾接受蛋白酶体抑制剂,中位治疗数为2线。最常见≥3级不良事件包括呼吸道感染(18%)和房颤(18%);86%的患者取得血液学CR或VGPR,首次和最佳血液学反应中位时间分别为4周和3月,肾脏受累患者中10例(67%)取得肾脏反应,心脏受累患者中7例(50%)获得心脏反应。另一项来自法国Roussel等[16]的多中心Ⅱ期临床试验,共纳入15个中心的40例复发AL型淀粉样变性患者,给予6个疗程的DARA治疗;患者既往中位治疗线数为3线(范围1～5);到试验结束共接受6个疗程治疗的33例患者中,22例患者有血液学反应,其中19例(47.5%)达到VGPR或以上疗效,血液学反应中位时间为1周,4次治疗血液学无反应的患者后续获得反应的可能性较小;8例患者取得肾脏反应,7例患者取得心脏反应,DARA的耐受性良好,没有意外的不良事件;中位随访26月后,中位PFS为24.8月,两年OS为74%。

表1总结了11项研究,DARA治疗近600例复发难治性AL型淀粉样变性患者的研究结果,其血液学反应55%～100%,心脏反应24%～88%和肾脏反应0～80%。

表1 DARA治疗复发难治性系统性轻链型淀粉样变性研究汇总

初治AL型淀粉样变性

一项Ⅲ期临床研究(ANDROMEDA研究)观察了DARA治疗初治AL型淀粉样变性的结果,该项全球多中心随机对照、开放标签的前瞻性Ⅲ期临床研究,旨在评估DARA皮下注射剂型联合环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案(D-CyBorD)在新诊断AL型淀粉样变性患者中的安全性及疗效。该研究主要入组标准包括确诊轻链淀粉样变性,主要器官受累≥1个、没有接受过抗浆细胞治疗、心功能分期Ⅰ-Ⅲa、估算的肾小球滤过率(eGFR)≥20 ml/(min·1.73 m2)。试验组用药方案为每28天一个周期,DARA固定剂量1 800 mg皮下注射,第1～2周期每周一次,3～6周期每两周一次,6周期后每4周一次,直至疾病进展或连续使用24个月,CyBorD每周一次,连续使用6周期,对照组使用6周期的CyBorD方案[22]。

2020年欧洲血液病年会上首次报道了ANDROMEDA研究的主要结果,共纳入388例患者,患者随机接受D-CyBorD(n=195)或CyBorD方案(n=193),71%的患者心脏受累,59%的患者肾脏受累;在主要终点方面,D-CyBorD方案较CyBorD方案显著提高患者血液学CR率(53%vs18%,P<0.0001)、血液学总缓解率(92%vs77%)和达到VGPR或以上疗效比率(79%vs49%);与CyBorD组相比,D-CyBorD组6月的心脏缓解率(42%vs22%,P=0.002 9)和肾脏缓解率(54%vs27%,P<0.000 1)均显著升高;中位随访11.4月,D-CyBorD组疾病进展或死亡风险降低了42%,hemEFS显著延长;最常见(>5%)的3/4级不良反应是淋巴细胞减少症、肺炎、腹泻、心力衰竭、中性粒细胞减少症、晕厥和周围水肿,但两组间均无明显差异;D-CyBorD组14例(7%)患者发生输注相关反应,均为1～2级,且大多数发生在第1次输注期间;该研究表明在CyBorD中加入DARA,未增加不良反应,却可以实现初治AL型淀粉样变性患者更深、更快速的血液学缓解,并显著提高器官反应率和PFS[23]。后续在2020年的美国血液病年会上,ANDROMEDA研究又更新了多项研究结果,主要的研究结论有血液学缓解深度与患者PFS延长明显相关[24];D-CyBorD组在6周期治疗后生活质量明显改善[25];在不同心脏分期的亚组分析中,D-CyBorD组在血液学反应、器官反应及PFS上均具有明显优势[26];亚洲人群的亚组分析也显示与全球多中心数据类似的结果[27]。基于ANDROMEDA研究的结果,2021年1月,美国FDA已批准DARA联合CyBorD治疗新诊断的AL型淀粉样变性患者,DARA皮下剂型治疗该适应证的申请目前也在我国接受上市审查。除上述研究外,目前还有一些DARA治疗AL型淀粉样变性的注册临床研究正在进行(表2)[28]。

表2 DARA治疗系统性轻链型淀粉样变性的在研临床试验汇总[28]

其他肾脏疾病

除AL型淀粉样变性之外,目前也有学者尝试使用DARA治疗其他肾脏疾病,主要是累及肾脏的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)和系统性自身免疫性疾病。Kastritis等[29]报道了25例MGRS患者接受DARA治疗的临床结局,其中轻链沉积病20例、重链沉积病2例、C3肾病2例、伴单克隆免疫球蛋白沉积的膜增生性肾小球肾炎(PGNMID)1例,12例为初治患者;中位随访14个月,DARA治疗后的总体血液学反应率为74%,其中CR和VGPR均为22%,PR为30%,初治患者血液学反应率更高(83%vs69%),DARA联合硼替佐米治疗的疗效也更好(91%vs64%);6个月时55%(12/22)的患者取得了肾脏反应,研究表明DARA治疗MGRS具有较好的疗效,为此类患者提供了新的治疗选择。Ostendorf等[30]首次报道了2例接受DARA治疗的系统性红斑狼疮(SLE)患者,患者均为接受多线免疫抑制剂治疗后复发的患者,1例主要表现为狼疮性肾炎和心包炎,另1例表现为免疫性血小板减少症和皮肤血管炎,患者接受DARA治疗4剂后,序贯贝利木单抗维持治疗,治疗后2例患者均达到了临床缓解,免疫学指标也基本恢复正常,进一步研究表明DARA主要通过耗竭长寿命浆细胞、降低I型干扰素活性以及下调慢性炎症相关的T细胞转录发挥治疗作用,该研究也为复发难治性SLE患者的治疗提供了新的方向。

小结：目前的研究结果表明,以DARA为代表的抗CD38单克隆抗体在初治或复发难治性AL型淀粉样变性患者中均可达到快速、深度的血液学缓解,从而改善器官功能状态,延长患者生存,且耐受性良好,为AL型淀粉样变性提供了新的治疗选择。综合目前的研究结果,以下患者可考虑选择含抗CD38单克隆抗体的方案:具有高危遗传学异常或高肿瘤负荷的初治患者;首次复发或对蛋白酶体抑制剂耐药的患者;严重心脏受累的初治或复发难治患者。目前DARA治疗AL型淀粉样变性已有一些结果,但在治疗个体化及长期疗效等方面仍需更多的临床数据。此外,抗CD38单克隆抗体在其他MGRS疾病及自身免疫性肾脏疾病中也有良好的应用前景,但仍需进一步的临床研究。