罗沙司他治疗血液透析患者红细胞生成素低反应性贫血的疗效观察

董建华 范文静 吴 边 黄 力 李 川 樊 蓉 葛永纯

肾性贫血是维持性血液透析(MHD)患者最常见的并发症之一,血红蛋白未达标者生活质量降低,心血管事件和死亡风险明显增加[1]。红细胞生成素(EPO)及铁剂是纠正肾性贫血的有效药物。但是,不管是EPO,还是铁剂均存在使用的局限性及安全性问题,尤其是EPO低反应性贫血,随着外源性EPO剂量增加,MHD患者死亡风险显著增加[2,3]。罗沙司他是一种新型低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物,临床已证实其在改善MHD患者肾性贫血方面有效性和安全性[4-7]。然而,在罗沙司他治疗EPO低反应性贫血方面仅有个案报道[8]。因此,本文将回顾性分析罗沙司他治疗MHD患者EPO低反应性贫血的临床效果。

对象和方法

研究对象选取在国家肾脏疾病临床医学研究中心血液净化中心MHD患者290例。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)终末期肾病(ESRD)患者;(3)MHD治疗3个月以上,3次/周;(4)透析血流量≥200 ml/min,单室尿素清除指数(spKt/v)>1.2;(5)血红蛋白<100 g/L;(6)EPO剂量≥300 IU/(kg·周),持续治疗>3个月;(7)患者自愿参加本临床研究,并签署知情同意书。排除标准:(1)再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等骨髓造血异常;(2)消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤;(3)支气管扩张、消化性溃疡、痔疮和妇科疾病等慢性失血疾病;(4)近3个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征、癫痫发作、脑卒中、血栓栓塞事件;(5)近3个月内输注红细胞。

研究方法EPO(益比奥)持续治疗3个月且最大剂量≥300 IU/(kg·周)仍不能维持血红蛋白水平>100 g/L(EPO低反应性[9])的患者转换为罗沙司他(爱瑞卓)治疗,对比观察罗沙司他对EPO低反应性贫血的疗效。

罗沙司他用法和用量参考药物说明书:根据患者体重给予罗沙司他每次100 mg(45～60 kg)或120 mg(≥60 kg),3次/周,透析日口服给药。根据《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》将血红蛋白治疗靶目标控制在110～120 g/L[10]。随访时间为3个月,每个月监测血红蛋白,根据血红蛋白水平变化调整罗沙司他剂量(表1)。

表1 罗沙司他剂量调整

临床资料、标本的收集和检测患者年龄、性别、基础疾病、肾移植史,透析龄、干体重、血管通路类型、透析模式,EPO、铁剂、叶酸、维生素B12、磷结合剂和免疫抑制剂药物应用,输血以及骨髓细胞学检查。罗沙司他治疗前后监测收缩压和舒张压,检测透析前血红蛋白、血白细胞、血小板、血白蛋白、血二氧化碳、C反应蛋白、血钙、血磷、甲状旁腺素、血清铁、总铁结合力和血清铁蛋白,及透析前后血尿素氮、血清肌酐,并计算转铁蛋白饱和度和红细胞生成素抵抗指数[9]。

转铁蛋白饱和度(TSAT)=血清铁/总铁结合力×100%

红细胞生成素抵抗指数(ERI)=每周EPO使用剂量(IU)/体重(kg)/血红蛋白(g/dl)

应用罗沙司他前留取人促红细胞生成素抗体(EPO-Ab),采血和rHuEPO给药的时间间隔>3d,采用酶联免疫分析法检测。

统计学方法所有数据均采用IBM《SPSS 20》软件进行统计分析和处理。计量资料若服从正态分布,以均数±标准差表示;若不服从正态分布,以四分位间距表示。罗沙司他治疗前后检测指标变化采用配对样本t检验(正态分布)或Wilcoxon检验(非正态分布)。计数资料以百分率表示,组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料入选22例患者,男性12例、女性10例,年龄55±16岁,中位透析龄102(38,163)月,干体重62.7±12.4 kg,其中11例行HD、11例行血液透析滤过(HDF),19例以自体动静脉内瘘(AVF)作为血管通路、3例为中心静脉导管(CVC)。原发基础疾病:12例(54.5%)高血压、6例(27.3%)糖尿病、3例(13.6%)系统性红斑狼疮、1例(4.5%)抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎,6例(27.3%)继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)。4例(18.2%)为肾移植失功,3例(13.6%)有输血史。应用免疫抑制剂7例(31.8%)、碳酸镧9例(40.9%)、碳酸钙7例(31.8%)、司维拉姆4例(18.2%)。

罗沙司他使用前基线血红蛋白81.1±10.3g/L [80.0(74.8, 89.8)g/L],4例(18.2%)TSAT≤20%,8例(36.4%)血清铁蛋白≤200 μg/L,EPO-Ab均为阴性,余基线资料见表2。EPO平均剂量12 272±2 979 IU/周,ERI为24.7±5.5I,10例(45.5%)口服铁剂、2例(9.1%)静脉使用铁剂、9例(40.9%)应用叶酸。

表2 罗沙司他治疗前后实验室指标比较

罗沙司他治疗贫血的疗效罗沙司他治疗后10例口服铁剂患者未调整用法剂量,2例静脉铁剂患者均调整为口服。罗沙司他使用剂量106.4±9.5 mg/次,治疗1月、2月和3月后血红蛋白均较基线明显升高,分别升至102.0±16.9 g/L、102.7±16.8 g/L和105.9±16.1 g/L(P均<0.001)(图1)。17例(77.2%)患者血红蛋白>110 g/L,其中1例患者罗沙司他与司维拉姆同时服用后血红蛋白无升高,调整为碳酸镧后血红蛋白升高。5例(22.7%)患者肾性贫血无改善,其中3例基础疾病为系统性红斑狼疮和1例ANCA相关血管炎,并服用免疫抑制剂。1例移植肾失功患者在治疗1月时血红蛋白明显升高,但治疗2月时血红蛋白显著下降,进一步检测证实为细小病毒感染。

图1 罗沙司他治疗期间血红蛋白变化

罗沙司他治疗后总铁结合力较基线升高(47.8±14.5 μmol/Lvs39.7±9.9 μmol/L,P=0.004),而血清铁、TSAT、血清铁蛋白无明显变化;C反应蛋白较基线下降[5.9(2.4, 9.3) mg/Lvs3.6(1.5, 5.6) mg/L,P=0.041],血钾较基线升高(5.21±0.77vs4.72±1.00 mmol/L,P=0.033),余收缩压、舒张压及实验室指标均无差异(表2)。

讨 论

EPO是临床治疗肾性贫血的有效药物,很大程度上改善了患者预后。但是,仍有部分患者肾性贫血治疗效果不佳;因为5%～10%的ESRD患者存在EPO低反应性,导致血红蛋白不达标[11]。绝对或功能性铁缺乏、维生素缺乏、炎症反应、营养不良、透析不充分和SHPT是EPO低反应性的常见原因[12]。本研究中EPO低反应患者透析充分性、叶酸和维生素B12均达标,但存在不同程度铁缺乏和炎症状态。KDIGO指南推荐，在起始EPO治疗前补充铁剂,提高EPO的反应性,但ESRD患者升高的铁调素水平和炎症状态依然限制了外源性铁的吸收和利用,很多患者仍处于功能性铁缺乏状态。EPO低反应性需要更高剂量的EPO和铁剂,血红蛋白难以持续达标,造成不良的临床预后。随着EPO反应性降低,外源性EPO剂量增加,不论血红蛋白是否达标,MHD患者死亡风险均显著增加。

罗沙司他可启动HIF通路,全面调控红细胞生成[13-14]。罗沙司他改善透析患者肾性贫血的有效性和安全性已得到证实[4-7]。本研究显示，罗沙司他可有效改善HD患者EPO低反应性贫血,观察到血清铁水平稳定,总铁结合力提高,而且C反应蛋白降低。中国罗沙司他3期临床试验证实[5],罗沙司他在改善MHD患者贫血方面非劣效于EPO,而本研究纳入患者罗沙司他应用前贫血程度较严重，治疗后贫血改善(血红蛋白81.1±10.3 g/Lvs104±7 g/L,血红蛋白<100 g/L比例 100.0%vs27.5%)。罗沙司他联合口服补铁改善透析患者贫血的效果与联合静脉补铁疗效相当[15]。罗沙司他在未常规静脉补铁的情况下,也可显著提升转铁蛋白和总铁结合力,降低TSAT,维持血清铁水平;可有效降低铁调素水平,铁调素下调幅度明显高于EPO[5]。罗沙司他纠正炎症状态透析患者贫血的疗效显著优于EPO。无论是否存在炎症状态,罗沙司他均能有效改善贫血并维持血红蛋白水平,而且应用剂量无差异,炎症状态透析患者的EPO给药剂量明显增加。EPO升高血红蛋白作用可被炎症抑制,而罗沙司他几乎不受炎症状态影响[5]。

日本罗沙司他3期临床试验亚组分析显示,高C反应蛋白患者罗沙司他维持剂量较基线下降,而EPO剂量却较基线增加,罗沙司他可能对炎症状态的肾性贫血更有效[16]。Tanaka等[17]认为亚组分析中存在诸多问题,高C反应蛋白患者样本量少,未考虑治疗过程中C反应蛋白水平变化,药物初始治疗剂量制定是否合适,故不足以证明罗沙司他对EPO抵抗性肾性贫血患者有效。Akizawa等[18]再次对罗沙司他3期临床试验进行事后分析,罗沙司他维持目标血红蛋白的剂量受C反应蛋白、老年营养风险指数和铁代谢等EPO低反应性因素和ERI的影响小,罗沙司他可能对EPO低反应性贫血有益。

本研究中4例罗沙司他无效患者均为自身免疫性疾病并应用激素,而3例移植肾失功患者虽应用免疫抑制剂,但对肾性贫血治疗有效,故考虑罗沙司他效果不佳可能与引起系统性红斑狼疮、ANCA相关血管炎的自身抗体有关。在罗沙司他治疗期间未调整免疫抑制方案,主要是因为自身抗体均为低滴度阳性或阴性,缺少增加免疫抑制剂的依据,同时增加不良反应风险。中国罗沙司他3期临床试验研究方案未纳入肾移植、系统性红斑狼疮、ANCA相关血管炎、类风湿性关节炎,应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂,以及单纯红细胞再生障碍性贫血等患者,故未见罗沙司他在上述人群的有效性和安全性[5],需进一步开展临床试验明确罗沙司他治疗肾性贫血的适用人群。

本研究中罗沙司他与司维拉姆同时服用时肾性贫血无改善,调整为碳酸镧后血红蛋白升高。日本医药和医疗器械机构报告[19],单剂量罗沙司他(200 mg)与碳酸司维拉姆(2 400 mg)或醋酸钙(1 900 mg)合并用药可导致血浆罗沙司他时间-药物浓度曲线下面积(AUC)分别下降67%和46%,最大血药浓度(Cmax)分别下降66%和52%。司维拉姆与罗沙司他间隔1h给药时,对罗沙司他AUC和Cmax的作用减弱。碳酸镧与罗沙司他同时服药时对罗沙司他药代动力学无影响[20]。然而,上述结果均基于正常人群的药代动力学研究。另一项基于2 855例慢性肾脏疾病患者的罗沙司他药代动力学研究显示[21],罗沙司他与铁剂、氯吡格雷、碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆合并用药时并不影响罗沙司他的时间-药物浓度曲线和峰浓度。建议罗沙司他与多价阳离子药物合用时至少间隔1h以上服用,以减少药物间相互作用。

本研究罗沙司他治疗3月后血钾较基线明显升高。中国罗沙司他3期临床试验研究结果亦显示，罗沙司他的高钾血症发生率明显高于阿法依泊汀患者[5]。但罗沙司他与高钾血症之间的联系尚不明确,可能与患者贫血改善后食欲增加,钾摄入增多有关,需进一步研究探讨罗沙司他导致高钾血症的药理机制。

本研究为回顾观察性研究,存在一定局限性,部分患者资料收集不全,随访时间、治疗方案不统一。未监测罗沙司他治疗前后铁调素变化,仅短期观察罗沙司他对EPO低反应性贫血的疗效。未来还需前瞻性对照研究进一步证实罗沙司他在EPO低反应性贫血的长期疗效,及在其他疾病领域的应用价值。

小结:罗沙司他可有效改善MHD患者EPO低反应性贫血,但对基础疾病为系统性红斑狼疮或ANCA相关血管炎等自身免疫性疾病患者疗效欠佳。