六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效观察

张贻新，吕慧慧，周军怀，付贤应，王恩行

糖尿病周围神经病变是2型糖尿病常见的并发症之一，以肢体感觉异常、局部灼痛、刺痛或烧灼样痛为主要临床表现，随着病程进展可增加糖尿病足的发生风险。糖尿病周围神经病变发病机制复杂，已有研究表明，血糖控制不佳、糖基化终末产物蓄积、炎症反应、氧化应激反应激活均参与其中[1]。抗氧化、营养神经是西医治疗糖尿病周围神经病变的常用方法，可一定程度改善周围神经功能[2]。B族维生素是维持细胞代谢、改善细胞功能的常用药物，在糖尿病周围神经病变的治疗中应用较多，以足三里穴位注射法较常用，单用此法疗效不佳[3-4]。中医学认为，糖尿病多为本虚标实之证，以阴虚为本，燥热为标。六味地黄丸方出自《小儿药证直诀》，是滋补肾阴的经典方剂，尤其对水不涵木之肝肾阴亏证疗效较好[5]。本研究观察六味地黄丸加减合维生素B1、B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月—2019年6月三亚市中医院收治的糖尿病周围神经病变病人80例，根据治疗方法分为A组和B组。A组40例，男23例，女17例；年龄35～70(56.74±10.47)岁；糖尿病病程5～15(8.45±2.74)年；周围神经病变病程6个月至7年(2.85±0.63)年。B组40例，男21例，女19例；年龄35～69(57.01±10.19)岁；糖尿病病程5～15(8.32±2.85)年；周围神经病变病程6个月至7年(2.91±0.61)年。

两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：病人符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]制定的相关诊断标准；年龄35～70岁；接受常规降糖治疗方案，血糖控制稳定；临床资料完整。排除标准：其他原因引起的周围神经病变；合并严重肝、肾、心、脑疾病等原发性疾病；合并动静脉血管性病变、恶性肿瘤；合并甲状腺功能亢进等影响血糖的疾病；过敏体质。

1.2 方法 两组均控制饮食、适度运动，给予降糖药物控制血糖。A组给予维生素B1注射液(华中药业股份有限公司生产，规格：每支0.1 g，国药准字H42021510)、维生素B12注射液(河南福森药业有限公司生产，规格：每支0.5 mg，国药准字H41021092)穴位注射治疗，取穴双侧足三里，消毒局部皮肤，将0.1 g维生素B1、0.5 mg维生素B12吸入5 mL注射器配7号针头，垂直进针得气、回抽无血后注药，剂量为双侧穴位各1 mL，出针后按压穿刺点1 min。隔日1次。B组给予六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射治疗。维生素B1、B12用法同A组，六味地黄丸基本组方：熟地黄10 g，山茱萸10 g，山药10 g，泽泻10 g，茯苓10 g，丹皮10 g。根据兼症加减，血瘀较甚者加当归、川芎、鸡血藤；疼痛较甚者加延胡索、乌药、川楝子；阴虚较甚者加石斛、麦冬、百合。每日1剂，加水煎煮，取汁300 mL，于早晚各服用150 mL。两组均连续治疗8周。

1.3 观察指标 记录两组治疗前后正中神经、腓总神经的运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV)及血清基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)、脑源性神经营养因子(BDNF)、人髓磷脂碱性蛋白(MBP)、核转录因子κB(NF-κB)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化，并比较两组临床总有效率。分别于治疗前、治疗8周后采用肌电图测定正中神经、腓总神经MNCV、SNCV，检测仪器：Keypoint 9033A07肌电图仪；测量时控制环境温度25 ℃，3次测量后取平均值。分别于治疗前、治疗8周后抽取病人空腹静脉血5 mL，4 ℃条件下，以3 500 r/min离心10 min，取血清采用酶联免疫吸附法检测SDF-1α、BDNF、MBP、NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平。检测仪器为美国 Hyperion MR Ⅲ型酶标仪，试剂盒为上海酶联生物科技有限公司生产。

1.4 疗效标准 显效：治疗后，症状消失或基本消失，肌电图神经传导速度恢复正常；有效：治疗后，症状较治疗前减轻，肌电图神经传导速度较治疗前增加<5 m/s；无效：未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 B组总有效率(92.50%)高于A组(75.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组神经传导速度比较 治疗前，两组正中神经、腓总神经MNCV、SNCV比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组正中神经、腓总神经MNCV、SNCV较治疗前升高，且B组正中神经、腓总神经MNCV、SNCV高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2、表3。

表2 两组正中神经传导速度比较(±s) 单位：m/s

表3 两组腓总神经传导速度比较(±s) 单位：m/s

2.3 两组SDF-1α、MBP、BDNF水平比较 治疗前，两组SDF-1α、MBP、BDNF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组SDF-1α、BDNF水平较治疗前升高，MBP水平较治疗前降低，且B组SDF-1α、BDNF水平高于A组，MBP水平低于A组(P<0.01)。详见表4。

表4 两组SDF-1α、MBP、BDNF水平比较(±s)

2.4 两组NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比较 治疗前，两组NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平较治疗前下降，B组NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平低于A组(P<0.01)。详见表5。

表5 两组NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

3 讨 论

糖尿病周围神经病变作为糖尿病的慢性并发症之一，在临床中较常见，轻者可引起肢体感觉异常、功能障碍，严重者可出现糖尿病足，引起溃疡、坏疽，甚至需要截肢，导致肢体功能丧失，引起病人残疾，生活质量降低[7]。目前，临床针对糖尿病的治疗以控制血糖为主，对周围神经的针对性改善治疗较少，病人常出现严重症状后才予以重视，治疗药物以神经营养剂为主，常不能获得满意的临床疗效[8]。B族维生素在改善神经功能方面具有一定的作用，维生素B1具有促进神经细胞兴奋性传导的功能；维生素B12有助于修复受损的神经元、促进髓鞘形成和轴突再生，改善糖尿病周围神经病变症状方面应用较多[9]。

中医学认为糖尿病周围神经病变属于消渴症继发痹证之范畴，通常称为痿证、血痹。《灵枢·五变》记载：“五脏皆柔弱者，善病消痹”，指出本虚是引起消渴、痹证的病因。消渴病程日久，肝肾气血两虚，使络脉瘀滞、筋脉失养[10]。《素问·痿论》记载：“治痿独取阳明”“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也”，足三里穴为足阳明胃经合穴，善补益后天之本，针刺足三里可使气血得旺，筋脉得养[11]。临床常将维生素B1、维生素B12进行足三里穴位注射以治疗糖尿病周围神经病变，可起到一定的治疗效果[12]。

肾阴虚是糖尿病周围神经病变的基本病机，本研究以六味地黄丸为基本方治疗，方中以熟地黄为君药，功擅滋阴补肾、益精填髓。山茱萸滋养肝肾而固肾气、山药健脾益胃以助运化，二药共为臣药。佐以泽泻利湿泄浊；茯苓渗利脾湿；丹皮清泄相火。根据兼症加减，血瘀较甚者加当归、川芎、鸡血藤以活血化瘀；疼痛较甚者加延胡索、乌药、川楝子以行气止痛；阴虚较甚者加石斛、麦冬、百合以养阴清热。诸药合用，共奏滋补肝肾、养阴清热之功效[13-14]。

本研究采用六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射辅助治疗的病人总有效率高于单纯采用维生素B1、B12穴位注射治疗的病人。正中神经、腓总神经是糖尿病周围神经病变常累及的神经，测量神经传导速度可发现评估病情；采用六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射辅助治疗的病人正中神经、腓总神经MNCV、SNCV高于单纯采用维生素B1、B12穴位注射治疗的病人。提示六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变可改善病人神经传导速度，具有较好的临床疗效。分析原因是延胡索、乌药、川楝子等行气活血类中药可扩张血管、抑制血小板活化、增加局部血流灌注，同时具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮、调节糖脂代谢等药理作用。地黄、丹皮、石斛、麦冬、百合可修复胰岛β细胞功能、抑制高血糖诱导的血管内皮细胞损伤[15-16]。

周围神经损伤后的功能重建过程依赖多种细胞因子的神经营养效应，并与炎症反应、氧化应激反应密切相关[17]。SDF-1α可促进细胞迁移、黏附和神经元再生。BDNF可增强突触结构可塑性、促进神经元的存活、再生[18]。MBP是神经髓鞘所含的脂蛋白，可营养神经髓鞘，维持中枢神经髓鞘结构和功能，神经纤维损害后MBP代偿性升高[19]。NF-κB是一种蛋白质复合物，参与细胞对炎症、过氧化物等刺激的反应[20]。hs-CRP是炎症反应的敏感指标，TNF-α是炎症反应早期分泌的促炎因子，可介导炎症级联反应，诱导环氧合酶2激活，产生神经元、神经胶质细胞毒性[21]。本研究采用六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射辅助治疗病人的血清SDF-1α、BDNF水平高于采用维生素B1、B12穴位注射治疗的病人，血清MBP、NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平低于采用维生素B1、B12穴位注射治疗的病人。提示六味地黄丸加减联合维生素B1、B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变可调节相关因子水平，分析可能与补益类中药具有抗氧化、保护血管内皮、调节糖脂代谢等药理作用有关。

糖尿病周围神经病变是严重影响病人生存质量的并发症，维生素B1、B12穴位注射可使部分病人获益，但穴位注射产生一定的痛苦，病人治疗依从性不高。本研究分析糖尿病周围神经病变病因病机后认为肾阴虚是基本病机，以补肾阴之名方六味地黄丸为基础并根据兼症加减，发现其在改善症状和病人神经传导速度方面具有一定的优势，并通过检测神经因子、炎性因子水平初步证实六味地黄丸加减是通过营养神经、减轻炎症反应等途径发挥治疗作用，对临床具有一定的指导价值。

综上所述，六味地黄丸加减合维生素B1、B12穴位注射治疗糖尿病周围神经病变可改善病人神经传导速度，调节相关因子水平，提高临床疗效。