伊伐布雷定治疗慢性心肾综合征的临床疗效观察

熊小栓，江文龙，程芳洲，陈 娟

心肾综合征是指心脏或肾脏的任意一脏器功能不全导致或加重另一脏器功能损伤，两个脏器相互影响最终导致二者功能衰竭产生的临床综合征[1]。根据原发脏器及发病缓急不同将心肾综合征分为5型，其中慢性心力衰竭所致慢性肾功能衰竭为Ⅱ型心肾综合征，是临床的常见类型[2]。心肾综合征的发生加速了多器官功能衰竭，病人再住院率和死亡率显著增高，探索有效的干预治疗措施至关重要[3]。目前，国内对心肾综合征的治疗多采用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及强心利尿剂等，虽有一定的临床疗效，但部分病人心、肾功能持续降低，生命安全受到威胁[4]。伊伐布雷定是近年来应用于临床的调节心率药物，在慢性心力衰竭治疗中逐渐应用，取得了一定的临床疗效[5-6]。关于伊伐布雷定应用于慢性心肾综合征治疗的报道较少，本研究观察伊伐布雷定治疗慢性心肾综合征的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年8月—2019年8月我院心内科收治的慢性心肾综合征病人90例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组45例，男28例，女17例；年龄43～74(61.7±9.5)岁；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级8例，Ⅲ级22例，Ⅳ级15例；合并症：高血压22例，糖尿病17例，高脂血症15例。对照组45例，男30例，女15例；年龄42～74(61.4±9.7)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级21例，Ⅳ级14例；合并症：高血压23例，糖尿病18例，高脂血症14例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言(2013)》中人体医学研究的伦理准则，并获得医院伦理学会批准，所有病人对研究均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 慢性心肾综合征诊断标准[2]符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[7]制定的慢性心力衰竭诊断标准；肾小球滤过率(GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)；心功能异常导致的慢性肾脏疾病。

1.2.2 纳入标准 符合慢性心肾综合征诊断标准； NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；慢性肾脏病分期1期或2期；年龄<75岁。

1.2.3 排除标准 先天性心脏病、梗阻性心肌病、完全性房室传导阻滞、心肌梗死、缩窄性心包炎等其他心脏疾病；器质性疾病导致的心力衰竭；合并肝肾原发疾病、心源性休克、肺栓塞、血液病、恶性肿瘤、严重感染、内分泌系统疾病等严重疾病；过敏体质或对本研究药物过敏；病人依从性差，不能按要求全程、规律用药；妊娠或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 对照组按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]进行常规治疗，包括卧床休息、吸入氧气、低盐饮食，并给予利尿、强心、扩血管、改善神经内分泌和心肌能量代谢、控制心室率等。治疗组在对照组基础上给予伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie公司生产，批准文号：H20150217)治疗，初始剂量每次2.5 mg，每日2次口服，之后根据心率控制情况调整剂量，最大剂量每次7.5 mg，每日2次口服，目标是控制静息心率55～60次/min。两组均治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 心脏超声检查 治疗前后对两组进行心脏超声检查，记录左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)，仪器应用PHILIPS EPIQ 7C型彩色多普勒超声诊断仪。

1.4.2 实验室检查 治疗前后采集两组清晨空腹静脉血，离心后分离血清，电化学发光法测定血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)、肌钙蛋白I(cTnI)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，仪器应用罗氏Cobas全自动电化学发光分析仪。双抗体夹心化学发光法测定血清生长分化因子-15(GDF-15)、乳糖凝集素-3(Gal-3)、晚期糖基化终产物(AGEs)水平，仪器和试剂盒为美国BECLMAN COULTER公司生产的Access 2 型全自动免疫分析仪和配套试剂。

1.4.3 6 min步行试验(6MWD) 治疗前后在医院走廊内进行6MWD，步行前嘱病人休息至少10 min，记录病人试验结果。

2 结 果

2.1 两组治疗前后LVEF、LVESD、LVEDD比较 治疗前，两组LVEF、LVESD、LVEDD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEF较治疗前升高，LVESD、LVEDD较治疗前降低，且治疗组LVEF高于对照组，LVESD、LVEDD低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后LVEF、LVESD、LVEDD比较(±s)

2.2 两组治疗前后血cTnI、NT-proBNP及6MWD比较 治疗前，两组cTnI、NT-proBNP、6MWD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组cTnI、NT-proBNP较治疗前降低，6MWD较治疗前增加，治疗组cTnI、NT-proBNP低于对照组，6MWD高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后cTnI、NT-proBNP、6MWD比较(±s)

2.3 两组治疗前后血Cr、BUN、CysC比较 治疗前，两组Cr、BUN、CysC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Cr、BUN、CysC较治疗前均降低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血Cr、BUN、CysC比较(±s)

2.4 两组治疗前后血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平比较 治疗前，两组GDF-15、Gal-3、AGEs水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平均降低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平比较(±s)

3 讨 论

慢性心肾综合征是由于慢性心功能不全引起血容量负荷过重，进而导致利尿抵抗及肾功能进行性衰退产生的临床综合征，是心力衰竭发展至终末期的表现。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血流动力学改变、氧化应激、细胞免疫、交感神经兴奋性增加、酸碱平衡紊乱等多种因素在慢性心肾综合征的病理变化中发挥着重要作用[9-10]。近年来，随着我国老龄化加剧，心力衰竭发生率呈增加趋势，有研究显示，45%～63%的心力衰竭病人可能发生心肾综合征[11]。慢性心肾综合征的发生加重病人体内水钠潴留、酸碱平衡失调和内分泌紊乱，进一步加重心力衰竭病人病情，如此形成恶性循环[12-13]。

伊伐布雷定是If通道抑制剂，可选择性阻断F通道的If电流，减缓舒张期窦房结的去极化速度，降低心率[14]，从而降低心肌氧耗量，增加舒张期冠状动脉血液，改善心肌缺血状态，提高心脏功能[15]。伊伐布雷定不影响心血管系统的其他通道，且对血压、房室传导时间、心室复极和心肌收缩力无负面影响[16]。陈艳梅等[17]研究显示，伊伐布雷定可降低老年慢性心力衰竭病人心率，提高LVEF，增加6MWD，改善心功能。本研究治疗组在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》制定的治疗原则基础上，应用伊伐布雷定治疗慢性心肾综合征，结果显示LVEF、LVESD、LVEDD、cTnI、NT-proBNP、6MWD、Cr、BUN、CysC改善情况均优于对照组，表明伊伐布雷治疗慢性心肾综合征可有效改善病人心脏功能和肾功能，提高运动耐量，使慢性心肾综合征病人获益。分析原因为伊伐布雷定通过降低心率，一方面减少心肌耗氧量，另一方面通过增加冠状动脉血流改善心肌缺血状态，从而提高心脏摄血功能，使血流动力学趋于稳定，进而缓解机体体液潴留，减轻静脉系统淤血，提高肾小球滤过率，改善肾功能[18]。同时心脏后负荷的减轻促进了心力衰竭的改善。

GDF-15是转化因子β家族的重要组成部分，是评价心肌损伤的指标，具有抗心肌肥厚、抗心室重构和心力衰竭的生理作用[19]。GDF-15对肾功能损伤具有较高的敏感性，是肾脏损伤诊断、疗效评价和病情评估的重要指标[20]。Gal-3是一种半乳糖凝集素，主要分布于细胞质内，少量分布于细胞核和线粒体内，诱导成纤维细胞增生，促进胶原形成，并调节巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞活性，介导细胞炎症反应，促进心肌纤维化和心室重构。Gal-3可促进肾组织纤维化，是评价心力衰竭病人发生肾功能衰竭的生物标志物[21]。AGEs参与机体的氧化应激反应和炎症反应，心力衰竭病人血清AGEs水平与心功能分级呈正相关，是评估心力衰竭预后的参考指标[22]。血液AGEs含量增加沉积于肾小球系膜区、毛细血管袢和基底膜，并与该区域受体和蛋白结合形成免疫复合物，促进肾小球硬化[23]。相关研究显示，GDF-15、Gal-3、AGEs均参与慢性心肾综合征的发生和发展，可作为慢性心肾综合征病情判断、疗效评价和预后评估的有效指标[24-25]。本研究结果显示，治疗组治疗后GDF-15、Gal-3、AGEs均优于对照组，伊伐布雷定可能通过某种机制降低GDF-15、 Gal-3、AGEs合成和分泌，改善心功能和肾功能，提高慢性心肾综合征的疗效。

综上所述，伊伐布雷定有助于降低慢性心肾综合征病人血清GDF-15、 Gal-3、AGEs水平，有效改善心脏功能和肾功能，提高运动耐量。但由于本研究纳入病例数量有限，病例来源单一，所得结论需开展多中心临床观察，扩大样本量验证，具体机制需进一步探讨。