加味桂枝龙牡汤对心阳不振型急性心肌梗死后失眠病人血清食欲素A及N-末端脑钠肽前体表达的影响

张 玲，季 晖，谷元奎

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月—2020年8月我院收治的急性心肌梗死后失眠病人72例，随机分为观察组和对照组。观察组36例，男20例，女16例；年龄39～75(50.38±6.41)岁；Killip心功能分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级15例，Ⅲ级6例；治疗方式：置入支架24例，溶栓治疗5例，保守治疗7例。对照组36例，男22例，女14例；年龄40～75(49.95±5.89)岁；Killip心功能分级：Ⅰ级14例，Ⅱ级17例，Ⅲ级5例；治疗方式：置入支架25例，溶栓治疗6例，保守治疗5例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《2018年全球心肌梗死统一定义》[2]及《中国失眠障碍诊断和治疗指南》[3]制定的急性心肌梗死后失眠诊断标准：根据病人症状、体征、心电图变化及相关生化指标等诊断为急性心肌梗死，心肌梗死发作48 h后病情相对稳定情况下，存在持续频繁的入睡困难或睡眠维持困难，导致睡眠满意度较低的病人。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》[4]及《失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO)》[5]确定诊断标准：真心痛发作后出现入睡困难，或时寐时醒，或醒后不能再寐，甚者彻夜不寐的病人，证属心阳不振型。

1.3 排除标准 急性心肌梗死发病时间≤48h；年龄>75岁；Killip心功能Ⅵ级、心源性休克、伴有恶性心律失常、先天性心脏病等危重病人；伴有睡眠呼吸暂停综合征；服用精神活性药物、滥用精神类药物；伴有严重肝、肾功能不全及血液、肿瘤等重大疾病病史；不能回访、不遵医嘱服药或发生重大病情变化等退出、脱落病人。

1.4 治疗方法 对照组给予镇痛、再灌注、抗血小板聚集、营养心肌等常规治疗，同时给予阿普唑仑0.4 mg，睡前1 h口服，每日1次，根据病人情况选择合理剂量，可增加剂量至0.8 mg。观察组在常规治疗基础上给予中药加味桂枝龙牡汤，组方：桂枝15 g，黄芪15 g，太子参10 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，芍药15 g，丹参20 g，甘草12 g，大枣12枚，生姜15 g，加减治疗，每日1剂，早晚分两次温服。每7 d根据症状以加味桂枝龙牡汤为主方微调，共21 d。两组治疗14 d后阿普唑仑剂量减半，于21 d后停用，并于治疗后14 d进行随访，观察病人对阿普唑仑的依赖性及症状反弹情况。

1.5 观察指标及疗效评价

1.5.1 血清学指标 抽取所有病人清晨空腹静脉血3 mL，抗凝管离心分离血清送检，以免疫层析法检测NT-proBNP水平，试剂盒由重庆中元生物技术有限公司提供，使用免疫定量分析仪(型号：Q8)测定；采用酶联免疫吸附法测定食欲素A水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，采用酶标仪(型号：MK3)测定。严格按照仪器操作规范及试剂盒说明书进行。

1.5.2 Spiegel量表评分 观察比较两组治疗前后Spiegel量表评分，包括入睡时间、总睡眠时间、夜醒次数、睡眠深度、做梦情况、醒后感觉6项指标，按0分、1分、3分、5分、7分5个等级进行评分，各项评分之和为Spiegel量表总分。采用Spiegel量表减分率方法进行疗效评定，①治愈：Spiegel量表评分减分率>75%，总睡眠时间≥6 h，对入睡时间及睡眠深度满意，夜醒、多梦及醒后倦怠感消失或基本消失；②显效：Spiegel量表评分减分率51%～75%，总睡眠时间明显增加，症状明显改善，睡眠质量较满意；③有效：Spiegel量表评分减分率25%～50%，总睡眠时间增加，症状改善，睡眠质量好转；④无效：Spiegel量表评分减分率<25%，睡眠质量前后比较无改善或加重。

1.5.3 病情反跳及不良反应情况 观察治疗后病情反跳情况及不良反应发生情况，观察治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能等变化。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清食欲素A、NT-proBNP表达比较 治疗前，两组血清食欲素A、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清食欲素A、NT-proBNP水平较治疗前均降低(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血清食欲素A、NT-proBNP表达比较(±s)

2.2 两组治疗前后Spiegel量表评分比较 治疗前，两组Spiegel量表评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Spiegel量表评分较治疗前均降低(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组Spiegel量表评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组临床疗效及失眠反跳情况比较 治疗后，观察组总有效率为97.22%，对照组为91.66%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。治疗后，观察组无病人发生失眠病情反跳，对照组2例病人发生失眠病情反跳。

表3 两组临床疗效比较

2.4 不良反应情况 两组治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能等安全性指标均无异常改变，治疗过程中无不良反应发生。

3 讨 论

心肌梗死、失眠分属中医学“真心痛”“不寐”范畴。真心痛及不寐同属心系病证，真心痛基础上并发的不寐以心阳虚为疾病之根本，中医病机主要为上焦阳虚、邪气内扰、营卫不和、阴阳失交[6]。针对此病机，本研究采用加味桂枝龙牡汤作为治疗心阳不振型心肌梗死后失眠的主方，本方是在桂枝龙牡汤基础上加黄芪、太子参、丹参等药味组成。方中桂枝、芍药相配，散寒调卫和营；桂枝、生姜相合，通阳散寒止痹痛；龙骨、牡蛎收摄浮阳、宁心安神；加味黄芪、太子参益气温阳养阴；丹参化瘀安神。诸药合用共奏温阳止痛、调营卫、和阴阳、宁心安神之功。在常规治疗基础上联合加味桂枝龙牡汤，可标本兼治，逐渐减少镇静类西药用量及药物依赖性，最终发挥撤药不反跳的临床疗效。

桂枝龙牡汤具有祛邪扶正、振奋心阳的作用。有研究显示，桂枝龙牡汤辅佐治疗心阳不振型小儿心肌炎，可下调心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶水平[7]，提高临床疗效。王明[8]研究显示，桂枝龙牡汤联合耳穴埋豆治疗失眠可提高病人睡眠质量。食欲素是在下丘脑外侧区发现的、一种具有摄食功能的神经肽，可影响进食、睡眠觉醒周期、药物成瘾性、疼痛等[9]。相关研究显示，食欲素A在脑和胃肠神经系统中同时存在，具有调节睡眠觉醒节律和胃肠功能的双重作用，是联系脑和胃肠功能的信号分子[10]，可能是“胃不和”则“卧不安”之间相互联系的神经肽类物质基础。基于食欲素与睡眠的相关研究，食欲素受体拮抗剂(如suvorexant等)治疗睡眠障碍药物陆续通过批准开始应用于临床[11]。急性心肌梗死病人存在不同程度的心功能不全，NT-proBNP检测是早期诊断心力衰竭及判断预后的重要手段之一，是国内外心力衰竭相关指南推荐的心力衰竭首选血清标志物[12]。NT-proBNP水平可用于评估心力衰竭的危险程度，有研究显示，血清NT-proBNP水平与心力衰竭严重程度呈正比，且与心功能分级具有良好的相关性，可简易判断心室功能不全的病人[13]，用于心力衰竭病人的疗效监测、治疗指导及预后评估。何军[14]对NT-proBNP指导组和临床指导组的治疗情况进行比较，结果发现NT-proBNP指导组各项心脏指标较临床指导组显著改善。

综上所述，在常规治疗基础上加用加味桂枝龙牡汤可下调急性心肌梗死后失眠病人食欲素A、NT-proBNP水平，降低Spiegel量表评分，提示加味桂枝龙牡汤可改善病人睡眠质量及心功能，且该方标本兼治，可逐渐减少镇静类西药用量及病人治疗依赖性，最终达到治病求本、撤药不反跳的目的，其具体机制有待进一步深入研究。