抑郁症、脑白质病和中风的免疫炎症机制研究现状

杨凤梅，黄世敬

抑郁症、脑白质病和中风在发病机制、临床表现方面有不同程度的重叠。抑郁症通常是脑白质病和中风共同的临床表现，脑白质改变也是抑郁症和中风的预测因素。过度持续的免疫炎症反应是抑郁症、脑白质病和中风共同且重要的发病机制，引起情感和认知功能改变[1]。小胶质细胞和星形胶质细胞相互协同或拮抗，破坏血脑屏障，核转录因子κB信号通路激活贯穿免疫应答、维持机体稳态的整个过程，形成抑郁症、脑白质病和中风的病理性关联。基于胶质细胞的形态和功能在免疫炎症中占主导地位，也是免疫炎症的主要参与者和调节者，通过早期中药干预此靶点，抑制胶质细胞过度激活，阻断核转录因子κB信号传导通路的不同环节，减少下游炎性因子的转录及表达，从而抑制胶质细胞活化介导的炎症，为炎症引起的抑郁症、脑白质病和中风等神经系统疾病造成的认知功能障碍提供较好的预防及治疗措施。现从免疫炎症方面综述抑郁症、脑白质病和中风的共性机制和中药干预作用。

1 抑郁症与免疫炎症机制

抑郁症的发病与生物、社会、心理因素有关，是一种神经退行性疾病，抑郁是脑白质病、中风的并发症或结果。抑郁症的免疫炎症机制是在应激情况下，免疫生化各方面受到影响诱导抑郁症。抑郁症病人免疫调节异常特别是炎性因子与抑郁症发病密切相关，抑郁程度越高，细胞免疫功能越差，抗炎中药可一定程度改善抑郁症状，并作为抗抑郁的辅助手段。汪崇泽等[2]认为抑郁症病人具有神经再生和可塑性减弱的特点，活化的免疫细胞释放炎性因子，细胞之间存在相互作用，且与中枢神经系统相互关联，神经细胞凋亡增加，从而影响行为、情绪状态和大脑的结构与功能。

1.1 抑郁症的免疫反应 郭庆军等[3]认为抑郁症免疫炎症反应主要与胶质细胞释放的炎性因子有关。胶质细胞具有支持和营养神经元、释放炎症介质、维持神经系统稳定的作用，是神经细胞的重要组成部分，主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞。胶质细胞活化导致促炎因子升高是抑郁症的重要环节。陈芳玲等[4]发现，抑郁行为大鼠海马中小胶质细胞和星形胶质细胞均被激活，胞体变粗，突触减少，神经元出现凋亡，发生神经炎症和抑郁样行为。慢性反复的心理应激可使小神经胶质细胞发生形态学和功能改变，促炎细胞因子释放及异常神经突触相互作用，导致神经元萎缩和神经缺陷，上述变化在抑郁症病人和慢性应激动物模型中均可观察到。有研究显示，Toll样受体4(TLR4)-核转录因子κB信号通路参与小鼠抑郁样行为和空间认知障碍，TLR4受体主要来自小胶质细胞[5]。在抑郁症发生过程中，星形胶质细胞病理变化发挥了重要作用，是抑郁症行为的病因之一[6]。星形胶质细胞作为数量最多的中枢神经细胞，具有促进突触形成和营养神经元的作用，通过增强小胶质细胞和吞噬细胞的功能，进而维持中枢神经功能稳态，并协同小胶质细胞，在病理状态下不断激活，产生并分泌各种炎性因子，导致认知、情绪等抑郁样行为发生。抑郁症病人星形胶质细胞遭到破坏，数量减少，密度降低，相关转录基因表达下调。小胶质细胞和星形胶质细胞在大脑中表现为两种不同的作用和状态：促炎状态和抗炎状态，正常情况下释放营养因子，改善大脑炎症，起到调节中枢免疫的作用；随着病情发展，释放多种促炎因子，毒性作用显现，导致免疫系统紊乱。单核细胞和巨噬细胞参与炎症反应，在动物实验中数量增多，可诱发焦虑和抑郁样行为。抑郁症病人免疫功能遭到破坏，T细胞凋亡增加，中性粒细胞数量增多，淋巴细胞总数下降。T细胞功能受损的一个潜在机制可能是炎性因子如肿瘤坏死因子α对T细胞功能的破坏。B细胞通过抗体介导体液免疫，数量减少，转化率降低。

1.2 抑郁症的炎性因子 抑郁症病人免疫系统被激活，胶质细胞产生的促炎因子介导抑郁症的发病机制，炎性因子增多，主要包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6。通过给予动物注射促炎因子诱导全身炎症反应，导致小鼠产生抑郁行为，缺乏快感。有研究发现，抑郁症病人肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-2和白细胞介素-6水平较正常人显著升高，血清一氧化氮含量高于正常人。张翕婷等[7]根据抑郁症尸检报告发现，细胞因子白细胞介素-2、白细胞介素-3、白细胞介素-5、白细胞介素-8、白细胞介素-9、白细胞介素-12、白细胞介素-13、白细胞介素-15、白细胞介素-18水平表达均增加，核转录因子κB通路被激活，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)活动亢进，引起皮质醇分泌，证实炎性因子参与抑郁症发生。

2 脑白质病与免疫炎症机制

脑白质病是常见的脑小血管病变之一，患病率随年龄增长而增加。脑白质病起病隐袭，易被忽视，最终可能发展为急性脑卒中，并与中风和血管性抑郁发生、进展密切相关。脑白质病大多是由缺血引起的白质病变，具有抑郁障碍、精神情感异常等症状，是缺血性脑损伤的表现。脑白质病诊断主要依靠影像学检查，免疫炎性标志物有辅助诊断意义，病变涉及炎症。脑白质病的病理表现为白质纤维疏松、胶质细胞增生损伤及髓鞘脱失等[8]。免疫炎症是造成脑白质病的一个重要因素，现从免疫炎症反应方面分析脑白质病的发病机制。

2.1 脑白质病的免疫反应 胶质细胞释放的炎症介质是导致脑白质损伤的重要因素。有研究显示，慢性脑缺血小鼠脑白质损伤情况下，小胶质细胞数量增加，形态特征发生改变，包括胞体肿胀、变高或增厚、短突，表明小胶质细胞在慢性脑缺血所致的脑白质病变中被激活，明显增殖，其在清除坏死组织过程中导致病理性炎症，脑白质细胞及神经元损伤，引起神经退行性病变[9]，提示小胶质细胞活化介导缺血性脑白质病持续的免疫炎症过程。

星形胶质细胞在慢性脑缺血所致的脑白质损伤中发挥了重要的作用。缺血条件下，星形胶质细胞促进并释放一系列促炎因子，包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β等，同时产生具有神经毒性的一氧化氮，介导少突胶质细胞凋亡。生物学功能紊乱活化星形胶质细胞，激活成为反应性星形胶质细胞，其失去多数正常的细胞功能，增加神经毒性，可迅速杀死神经元，并促进瘢痕形成，阻碍轴突修复，同时上调许多经典的补体级联基因，这些基因对突触具有破坏性，诱导神经退行性疾病发生[10]。慢性缺血造成脑白质损伤情况下，进一步激活白细胞，特别是T细胞，T细胞渗入到脑实质内，通过分泌炎性因子和细胞毒性产物，介导神经元和髓鞘损伤[11]。脑白质炎症反应损伤少突胶质细胞，引起脑白质髓鞘脱失，甚至坏死，影响信息高效传递，同时释放大量炎性因子，这一过程是脑白质损伤发生抑郁症的重要环节。有研究发现，通过促进海马少突胶质细胞成熟，可有效改善小鼠抑郁行为[12]。胶质细胞通过炎症途径导致髓鞘脱失，脑白质病变形成，可能造成中风病人白质损伤，由此可见脑白质病是中风的预测因素。

2.2 脑白质病的炎性因子 炎性因子是脑缺血缺氧后脑白质损伤的重要标志物。有研究发现，脑白质病小鼠促炎细胞因子如白细胞介素-1β、白细胞介素-6水平显著升高，而抗炎细胞因子如白细胞介素-4、白细胞介素-10水平显著降低，且促炎细胞因子升高程度与慢性脑缺血导致的脑白质损伤程度密切相关。胶质细胞可产生白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素及集落刺激因子等，这些炎性因子对神经元具有极大的毒性损伤作用。胡薇薇等[13-15]研究发现，阻断白细胞介素-1β受体可促进髓鞘再生、修复神经传导功能，并一定程度改善脑白质损伤引起的认知功能障碍，因此，控制炎症反应可能是减轻长期慢性缺血所致脑白质损伤的关键途径之一。陈新云[16]研究发现，胶质细胞过度释放的炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β可产生炎症损伤反应，进一步加重缺血后脑白质病变。姚蕾等[17]认为脑白质病变与抑郁程度相关性强，同时也是缺血性中风发病的先兆。

3 中风与免疫炎症机制

中风可快速激活免疫炎症反应，引起继发性脑损伤；中风后脑内炎症参与中风发生、发展及预后各个环节，并不局限于缺血灶周围，而向全脑扩散并持续影响中风后的脑部生理变化，破坏脑内结构，抑制全脑功能，导致迟发性中风后改变，如痴呆、抑郁和疲劳等。基于对中风免疫炎症的认识，免疫炎症可能成为治疗中风的新的有效靶点。现主要以胶质细胞影响免疫应答对缺血性中风进行综述。

3.1 中风的免疫反应 胡昊天等[18]根据中风病人影像学表现及临床动物实验证实，中风后在远离病灶部位的脑内结构检测到以胶质细胞为主的神经胶质活化。距中风发病时间越长，神经胶质活化越明显，病灶对侧大脑半球出现外周免疫细胞浸润。中风早期，脑组织受损释放炎性介质和损伤分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，抗原通过与小胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面的TLR1～TLR9结合，激活下游信号通路，促进缺血后炎症反应，形成血管损伤，破坏血脑屏障完整性，导致免疫系统改变。除胶质细胞外，DAMPs可被血管周围巨噬细胞、内皮细胞及中性粒细胞、淋巴细胞等识别。

小胶质细胞是损伤或疾病发生时的第一道防线，是脑内最早接受DAMPs信号的细胞之一，有M1和M2两种极化形式，在炎症刺激下，两种形式相互转化。被激活的小胶质细胞状态和功能发生改变，分泌多种炎性因子和毒性介质，同时小胶质细胞通过分子机制影响血脑屏障，血脑屏障破坏导致脑水肿，核转录因子κB通路被激活。亚急性期，免疫系统功能从活化转为抑制，各种免疫细胞如T细胞、B细胞凋亡增加，单核细胞活性下降，多种神经抑制性因子上调。苏晓梅等[19]认为星形胶质细胞异常或退变严重破坏与神经元之间的信息传递也是中风的一个重要诱因，主要表现为星形胶质细胞数量增多，胞体肥大，形成胶质瘢痕，阻碍损伤轴突再生，造成脱髓鞘反应和少突胶质细胞死亡。胶质细胞产生的炎症介质参与中风炎症的发展，形成继发性脑损伤的恶性循环。中风治疗通常强调对神经元保护，小胶质细胞和星形胶质细胞活化是免疫炎症发生的标志，在中风的发病机制中具有重要作用[20]。

3.2 中风的炎性因子 缺血性中风激活各种细胞，以中性粒细胞、巨噬细胞、活化的小胶质细胞和星形胶质细胞为特征，均产生炎性因子。小胶质细胞激活除表现为数量增多，还有肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6释放，通过阻断一氧化氮信号通路引起内皮细胞功能障碍，加重白质损伤。中风病人肿瘤坏死因子α含量增高，一氧化氮产生增加，6 h内C反应蛋白明显增高，脑血流和侧支循环状况不佳，免疫系统紊乱，炎症和神经元凋亡等途径又导致胶质细胞死亡，这些病理过程导致认知损害。

4 抑郁症、脑白质病和中风与免疫细胞、炎性因子的关系(见表1)

表1 抑郁症、脑白质病及中风与免疫细胞、炎性因子的关系

抑郁症、脑白质病和中风均具有神经退行性病变的特点，包括认知障碍、情感障碍、步态异常等症状，三者在免疫炎症过程中与胶质细胞产生的炎性因子密切相关，主要的促炎因子是肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、一氧化氮等。缺血或应激诱导小胶质细胞表面表达的TLR4活化，TLR4信号通路被激活，之后募集衔接蛋白髓样分化因子(MyD88)，从而激活核转录因子κB信号传导通路，这条经典的炎症通路贯穿抑郁症、脑白质病和中风的发病过程，过度激活后释放大量促炎因子，持续的炎症反应损伤病人免疫耐受能力，引起脱髓鞘、白质损伤、认知功能障碍等。小胶质细胞和星形胶质细胞存在大量的核转录因子κB，其在炎症信号通路发挥重要的作用。李立等[21]实验研究发现，抑制胶质细胞异常活化可降低核转录因子κB信号通路趋化因子和炎性因子表达，阻断补体或炎症反应通路的上游成分，对抑郁症、脑白质病和中风的炎症具有较好的疗效。

5 中药干预

基于药物缺陷和市场需求，迫切需要新型药物治疗抑郁症、脑白质病和中风。免疫炎症是抑郁症、脑白质病和中风3种疾病的关联和共病机制，因此，研究中药抗炎对抑郁行为、炎性因子表达、神经递质代谢显得至关重要。抗炎中药能有效减少炎症标志物表达，抑制炎性因子产生，且一些抗抑郁药物的作用机制可能与抗炎作用有关。

中药在抗炎抗抑郁方面应用颇多，单味中药、复方或中药提取物均具有独特的治疗优势，通过成分中包含的多糖、苷、生物碱调节疾病的多个环节，且降低西药单靶点副作用大的风险，因此，关于抗炎、抗抑郁药的机制研究日益增多，可一定程度改善病人身体状况和精神状态。

姚媛等[22]提出中药干预的作用体现在：降低炎性因子水平，抑制炎症小体激活；延缓神经退行性病变，保护脑功能；抑制胶质细胞过度激活，阻断炎症通路，修复神经细胞，上调脑源性神经营养因子水平；抗抑郁；增强免疫，改善神经功能缺陷，促进修复。较多中药及提取物具有良好的抗炎、抗抑郁作用，如赤芍、人参、当归、淫羊藿苷、黄芪、银杏叶等[23]。人参对血压具有双向调节作用，而高血压是脑白质病和中风的独立危险因素。人参对神经系统起到保护和防治作用，且我国较早有使用人参提取物治疗抑郁症的病例；保护缺血心肌，降低脑缺血动物中风发生率；提高认知功能和学习记忆能力，调节内分泌，提高突触可塑性和神经发生，抑制炎症反应，增强免疫和延缓衰老等作用。王真真等[24]认为，姜黄根茎中提取出的姜黄素具有抗炎作用，通过抑制核转录因子κB通路激活，减少炎性因子释放，从而发挥抗炎和抗抑郁的作用。不同浓度的黄芪苷注射液可显著改善神经功能缺陷状况，延迟发病时间，减轻炎症反应。程博琳等[25]认为贯叶连翘中的金丝桃素可抑制突触体对神经递质的重吸收，具有明显的抗抑郁作用。张艾嘉等[26]认为赤芍可发挥抗氧化和抗炎的作用，保护大脑缺血神经元，芍药苷是抗炎的主要有效成分，抑制促炎物质产生，还可抗细胞凋亡。白芍提取物对小鼠具有抗炎及抗抑郁的作用[27]。王皓田等[28]通过脂多糖诱导的小鼠炎症实验，结果发现淫羊藿苷可抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、诱导型一氧化氮合酶mRNA表达，改善小鼠急性肺部炎症反应和脑血管功能，发挥神经保护、抗炎等多种作用。王萍等[29]认为三七总皂苷对胶质细胞活化具有调节作用，是一种多效的神经保护剂，可降低炎性反应，其抗炎作用对缺血性脑损伤具有明显的保护功能，对治疗免疫性疾病具有广泛的应用前景。

6 小 结

大量研究证实免疫炎症是抑郁症、脑白质病和中风的共同且重要的机制之一，贯穿疾病的发生、发展过程。共同的炎症假说，小胶质细胞和星形胶质细胞之间相互作用产生的炎性因子是构成抑郁症、脑白质病和中风的共同病理机制，不仅掌握病机的关联性，架起桥梁，也为中药的干预作用和新药研发提供了新思路和分子靶点。虽然中药在抗炎、抗抑郁症状改善方面具有独特的优势，如疗效稳定、不良反应小等，但缺乏相关机制的研究，未明确活性部位等不足，因此，分析中药成分是否具有调控作用，发现可能的作用途径具有重要的临床意义，防治和新药研发拥有广阔的前景，可为中医药通过关联阻断实现异病同治及治未病提供研究方向和临床参考。