富心方加载治疗气虚血瘀痰浊型冠心病的临床疗效及对炎性因子的影响

蔡欣玲，贾美君，黄盛娜，史嘉炜，徐 燕

近年来，冠心病发病率不断升高，2018年用药指南指出，我国冠心病发病和死亡人数持续增加，较1990年死亡人数增加了90%，提示冠心病的防治意义重大；炎症是冠心病的重要病理机制，炎症反应是斑块形成的中心环节[1-3]，内皮细胞损伤后分泌多种炎性因子，促进泡沫细胞形成，最终导致粥样硬化斑块。其中白细胞介素-17(IL-17)是加重冠心病的独立预测因子，可指导心绞痛病人的危险分层[4]。白细胞介素-18(IL-18)参与心绞痛的炎症反应，加快降解细胞外基质[5]。

冠心病归属于中医学“胸痹”“心痛”范畴，古代医家对胸痹的治法总结为活血、化瘀、理气、祛痰等。有研究显示，冠心病中医证型以气虚血瘀或兼夹痰浊内阻证为多[6]。富心方是上海曙光医院心内科徐燕主任传承海派中医丁氏内科疗法基础上，结合现代疾病谱变化创制的治疗冠心病心绞痛的有效验方，该方具有益气活血、化痰通络的功效。本研究观察富心方治疗气虚血瘀痰浊型冠心病的临床疗效及对炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2018年12月上海中医药大学附属曙光医院心血管科收治的冠心病病人66例，符合中医气虚血瘀痰浊型。采用随机数字表法分为对照组和用药组，各33例。本研究经过医院临床伦理委员会审查备案，伦理编号为2019-66-15-01。所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 冠心病根据国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组制定的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》和2010年中华人民共和国卫生部发布的冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准；稳定型心绞痛诊断标准参照2007年中华医学会心血管病学分会及中华心血管病杂志编辑委员会制定的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》；心绞痛分级标准参考加拿大心血管协会(CCS)心绞痛严重程度分级。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药治疗冠心病临床研究指导原则》中的气虚血瘀痰浊型辨证标准。

1.3 纳入标准 年龄18～80岁；符合冠心病诊断；符合中医胸痹诊断标准，中医辨证为气虚血瘀痰浊型。

1.4 排除标准 合并心脑血管、肝脏、造血、免疫系统等严重原发病；合并糖尿病严重并发症、高血压严重并发症；合并感染、电解质紊乱等并发症；合并精神病；妊娠及哺乳期妇女；研究者认为不宜进行临床试验者。

1.5 治疗方法 对照组给予阿司匹林、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、他汀类等药物治疗。用药组在西药基础治疗加用富心方，免煎颗粒购自江阴天江药业有限公司，用法：每次将所有免煎颗粒药物取出半袋，用温热的白开水冲泡至100～150 mL搅拌均匀后饮用，每日2次口服。两组均治疗12周。

1.6 临床疗效评定 参照2002年国家食品药品监督管理总局制定的《中药新药临床研究指导原则》，根据证候积分分为显效、有效、无效、加重。积分减少率(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.7 观察指标

1.7.1 临床资料 人口学资料包括年龄、性别、身高、体重、民族、职业；临床资料包括病史、病程、合并疾病等；肌钙蛋白I(cTnI)、射血分数(EF)。

1.7.2 主要效应指标 于治疗前后记录病人每周心绞痛发作次数、中医证候积分(如胸闷、胸痛、心悸、疲倦乏力、自汗、畏寒肢冷、腰膝酸软、不寐、形体肥胖、呕恶痰涎、肢麻沉重、头痛如裹)。

1.7.3 次要效应指标 采用酶联免疫吸附测定法于治疗前、治疗4周后、治疗12周后检测炎性因子(IL-17、IL-18)。

1.7.4 安全性指标 于治疗前和治疗12周后测定血常规、肝肾功能电解质。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较(见表2)

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组中医证候疗效比较(见表3)

表3 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.4 两组治疗前后每周心绞痛发作次数比较(见表4)

表4 两组每周心绞痛发作次数比较(±s) 单位：次

2.5 两组治疗前后IL-17水平比较(见表5、图1)

表5 两组治疗前后IL-17水平比较(±s) 单位：ng/L

图1 两组治疗前后IL-17水平比较

2.6 两组治疗前后IL-18水平比较(见表6、图2)

表6 两组治疗前后IL-18水平比较(±s) 单位：pg/mL

图2 两组治疗前后IL-18水平比较

3 讨 论

已有研究表明，炎性因子与冠心病相关，内皮细胞损伤导致动脉粥样硬化，其机制为内膜的渗透屏障作用改变致渗透性增加；损伤或功能障碍的内皮细胞分泌多种黏附分子增加白细胞黏附；内皮表面抗血栓形成发生改变，促进血栓形成特性增加；内皮来源的血管收缩因子或舒张因子改变，导致血管痉挛[7]。

心血管疾病多选择中药加载联合治疗，由于中医药相较于单纯西药治疗在改善症状及预后方面有较大优势。胸痹是心血管领域的优势病种之一，且对胸痹的研究颇为丰富，通过中医药治疗可缓解病人病情，改善预后，提高临床疗效及生存质量。“胸痹”最早出现于《灵枢·本脏》中，原文记载“肺大则多饮，善病胸痹、喉痹、逆气”。东汉张仲景《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》记载：“今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”。根据张仲景对胸痹心痛病机的论述，得到阳微阴弦是重要病机。古代各个时期对治疗胸痹心痛的方法原则不同，现代文献总结治法分为温通法、活血化瘀法、化痰法、益气养阴法、补肾固本法、理气法[8]。有研究发现，我国冠心病中医证型分布居前8位依次为痰阻心脉、气虚血瘀、心血瘀阻、气阴两虚、心肾阴虚、心阳虚衰、心气不足、气滞血瘀，而华东地区多见痰阻心脉和气虚血瘀[6]。

富心方为曙光医院心血管科徐燕主任医师在传承、创新基础上，长期的临床实践中创制的经验方，全方行益气、活血、化痰、通络之功效。本研究结果显示，两组年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05)。有研究显示，65岁左右人群是心血管疾病发病的高峰期[9]。IL-17水平[10]及其他炎症反应[11]与年龄无关(P>0.05)。因此，本研究结果对一般资料无影响。

富心方中既含有益气活血药物，同时加入化痰降浊的中药，对气虚血瘀痰浊型冠心病病人起到治疗作用。本研究结果显示，两组治疗4周后、治疗12周后中医证候积分均下降，说明两组均改善中医症状有效，然而富心方加载治疗的病人中医症状改善更明显；对照组中医证候积分总有效率为36.36%，而用药组为78.79%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示富心方加载治疗能明显改善病人胸闷、胸痛、疲倦乏力、眩晕、肢体困重感等症状。

心绞痛发作次数方面，本研究结果发现，两组均可减少心绞痛发作次数，且用药组减少心绞痛发作次数优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。现代人群由于饮食结构改变，喜嗜油腻肥甘之物，有损脾胃，致运化失常，聚而成痰湿，痹阻心脉发为胸痹；或乏于劳作，损伤心气，致心气虚发为胸痹。富心方基于现代胸痹“气虚血瘀、痰瘀互结”基本病因拟定药物，因此，富心方可有效改善冠心病病人临床症状。

本研究结果显示，治疗前两组IL-17、IL-18水平相当，治疗12周后更明显，用药组IL-17、IL-18水平呈明显下降，而对照组无明显改变。内皮细胞损伤导致动脉粥样硬化，特别是单核细胞黏附于内皮后在趋化因子下转化为巨噬细胞，分泌多种炎性因子，如IL-17促进粥样斑块形成。抑制IL-17水平可抑制斑块生成[12]，导致斑块重塑[13]。抗炎细胞因子白细胞介素-17E在正常血管和动脉粥样硬化血管中均有表达，在调节血管壁炎症过程中发挥作用[14]。有研究显示，不稳定型心绞痛病人IL-17水平高于稳定型心绞痛病人(P<0.05)，说明IL-17水平越高动脉硬化斑块不稳定性越高[15]。

IL-18是由巨噬细胞表达的促炎细胞因子之一，是心血管疾病病人心血管死亡事件的预测因子[16]，参与动脉粥样硬化斑块不稳定。有研究报道，IL-18主要位于斑块巨噬细胞，在不稳定斑块中表达[17]。IL-18在动脉粥样硬化斑块不稳定中发挥主要作用，进而导致急性缺血综合征。小鼠血清IL-18结合蛋白(IL-18内源性抑制剂)可阻止载脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠胸主动脉脂肪条纹的形成，减缓主动脉窦粥样硬化斑块进展[18]。IL-18水平参与心绞痛炎症反应，降解斑块细胞外基质并降低斑块稳定性[19]。有研究显示，不稳定型心绞痛病人IL-18水平较稳定型心绞痛病人明显升高(P<0.05)[20]。

综上所述，富心方通过益气活血、化痰降浊方法，将气、血、痰三者同治，扶正与祛邪兼顾，高度契合胸痹的病机，且通过抑制IL-17、IL-18水平减少心绞痛发作次数，进而达到延缓动脉粥样硬化进程的目的，提高中医药治疗冠心病的临床疗效。