激素替代疗法对改善宫颈鳞状细胞癌术后患者围绝经期综合征的临床观察研究*

陈礼梅，林晓洁，徐嘉辉，陈映梅，胡红艳，杨楚微

510095 广州，广东省第二中医院/广东省中医院工程技术研究院 治未病科

宫颈癌是我国最为常见的妇科恶性肿瘤之一，中国肿瘤登记地区宫颈癌发病率位居女性的第6位[1]，宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma,CSCC)是宫颈癌中最常见的组织类型，约占全部宫颈癌的80%～90%[2-3]。近年来CSCC的发病呈现年轻化的趋势[4]，许多年轻CSCC患者在经子宫根治性切除术(包括切除或不切除双侧输卵管附件)后，发生卵巢功能受损，出现潮热、烦躁、情绪低落、阴道干燥、骨关节酸痛等一系列围绝经期综合征(perimenopausal syndrome,PMS)的临床症状[5-6]。激素替代疗法(hormone replacement therapy,HRT)，针对PMS症状，可以调整患者激素水平，改善患者临床症状，但是HRT治疗对CSCC患者临床疗效及是否对肿瘤的复发转移存在影响，目前尚不明确。基于此，本研究旨在探讨HRT对CSCC术后PMS患者的临床疗效和安全性，拟为CSCC术后患者的临床治疗提供相关的循证医学证据。现将相关结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2016年1月至2019年12月广东省第二中医院收治的100例经手术治疗后出现PMS症状的CSCC患者作为研究对象，并采用随机数字表法按照住院号顺序分为研究组(50例)和对照组(50例)。纳入标准：1)术后病理确诊为CSCC患者；2)接受根治性手术，包括术中切除子宫双侧附件或未切除双侧附件；3)术前未绝经；4)术后确诊PMS；5)愿意接受试验措施或对照措施，并签署知情同意书。排除标准：1)合并严重心肝肾疾病或精神疾病或感染者；2)合并甲状腺疾病、糖尿病者；3)有激素治疗禁忌症者；4)本研究开始前3个月内曾行其它激素治疗者。本研究均取得全部患者及家属的知情同意，并获本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 干预治疗期间给予患者合理的饮食指导、心理疏通干预、及健康生活方式和体育活动锻炼建议，对PMS症状给予相应的对症处理，患者不接受雌激素添加，进行常规治疗，临床随访6个月。

1.2.2 研究组 在健康生活方式和体育锻炼及饮食、心理指导的基础上，参照《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》[7]进行HRT治疗，由于本组研究对象均为子宫切除患者，故采用单雌激素添加法，按照指南用药剂量从最低剂量且能有效缓解症状的剂量开始，故给予口服戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳医药保健有限公司，批号：进口药品注册证号：H20160679，药品批准文号：国药准字J20171038)，1次/天，0.5 mg/次，采用周期序贯疗法(用药21天，停药7天)，连续用药6个月，用药期间每月随访一次，用药剂量也可调整至1～2 mg/次，用药后临床随访6个月。

1.3 观察指标

对比2组患者治疗前后的Kupperma评分、血清性激素水平、血脂水平、骨质含量、血清肿瘤标志物水平、临床疗效及不良反应。1)PMS症状Kupperma评分：根据Kupperman评分标准，临床症状主要包括潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁、眩晕、疲乏、头痛、骨关节痛、心悸、皮肤蚁走感、性生活、泌尿感染等共13项症状，每项按照程度评分0～3分，按照总分分为：无症状(0～15分)、轻度症状(16～20分)、中度症状(21～35分)和重度症状(>35分);2)性激素水平：采用放射免疫法检测患者血清二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平;3)血脂水平：采用酶比色法测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平;4)骨质含量：采用荧光光度法检测碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)浓度;5)血清肿瘤标志物水平：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma,SCC-Ag)、血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)、基质属蛋白酶2(matrix proteinase 2,MMP-2)、基质属蛋白酶9(matrix proteinase 9,MMP-9)水平;6)不良反应：记录随访期间的不良反应，包括乳房胀痛、出血、体重增加过快、身体疼痛等。

1.4 统计学分析

采用Excel 2010软件建立数据库，将数据导入SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。对满足正态或近似满足正态分布的计量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用两独立样本的t检验；对计数资料采用率或构成比或百分比(%)进行统计描述，组间比较采用χ2检验。以P<0.05作为差异有统计意义。

2 结 果

2.1 2组一般资料比较

2组患者在年龄、BMI、FIGO临床分期等一般资料之间差异无统计学意义(均P>0.05)，2组患者一般资料具有可比性(表1)。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者治疗前后Kupperma评分比较

2组患者治疗前的Kupperma评分之间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后HRT治疗组的Kupperma评分较治疗前明显降低(P<0.001)，而治疗后HRT治疗组的Kupperma评分也明显低于对照组(P<0.001)(表2)。

表2 2组患者治疗前后Kupperma评分比较

2.3 2组患者治疗前后性激素水平比较

组间比较：治疗前2组患者的E2、FSH和LH水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后2组患者的E2、FSH和LH水平差异均有统计学意义(均P<0.05)，具体表现为研究组E2水平高于对照组，FSH和LH水平低于对照组。组内比较：研究组HRT治疗前后的E2、FSH和LH水平差异均有统计学意义(均P<0.05)，表现为治疗后E2水平升高，FSH和LH水平降低；而对照组常规治疗前后的E2、FSH和LH水平差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

表3 2组患者治疗前后性激素水平比较

2.4 2组患者治疗前后血脂及骨密度水平比较

组间比较：治疗前2组患者的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后2组患者的HDL-C和APL水平差异有统计学意义(均P<0.05)，具体表现为研究组经HRT治疗后的HDL-C和APL水平高于对照组。组内比较：研究组HRT治疗前后的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差异均有统计学意义(均P<0.05)，表现为治疗后TC和LDL-C水平降低，HDL-C和APL水平升高；而对照组常规治疗前后的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差异均无统计学意义(均P>0.05)(表4)。

表4 2组患者治疗前后血脂及骨密度水平比较

(Table 4 continues on next page)

2.5 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

组间比较：治疗前与治疗后2组患者的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。组内比较：研究组与对照组在治疗前后的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差异均无统计学意义(均P>0.05)(表5)。

表5 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.6 2组患者不良反应比较

研究组的不良反应总发生率为22.0%与对照组的16.0%相比，差异无统计学意义(χ2=0.585,P=0.444)(表6)。

表6 两组患者不良反应发生率比较

3 讨 论

CSCC是宫颈癌的最常见类型，常规的根治性手术或放化疗都会对卵巢功能造成影响进而引起PMS症状[8]。HRT就是采用激素补充治疗用于缓解绝经相关症状，HRT包括单用雌激素和孕激素，及雌激素、孕激素的联合应用[9-10]。对于尚未绝经的年轻CSCC患者，行宫颈癌根治性切除手术或放化疗治疗均会对严重影响正常的卵巢功能，导致出现明显的PMS临床症状。因此，手术前对未绝经的年轻女性CSCC患者采取卵巢功能保护措施以及手术后使用适当的HRT治疗具有重要作用[11]。万凤知等[12]对680 235例绝经妇女HRT治疗与宫颈癌的相关性的Meta分析结果显示，绝经妇女使用使用HRT治疗治疗不会增加宫颈癌的发病风险。但由于中国女性传统上对激素治疗的抵触与恐惧，使得目前HRT在妇科恶性肿瘤幸存者中应用受到很大限制。

有研究表明[13]，过早的绝经和卵巢功能的减退会通过其对心血管功能、骨骼等的影响使女性的预期寿命明显降低，而这种对健康和预期寿命不良影响与体内的低雌激素水平有关。既往研究表明[14]，HRT治疗能够有效减少雌激素水平降低而引起的围绝经期临床症状，同时也能降低心血管疾病、骨质疏松症及疏松后骨折发生的风险。本组资料中，经HRT治疗后研究组的E2水平高于对照组，FSH和LH水平低于对照组；同时组内比较发现治疗后研究组的E2水平升高，FSH和LH水平降低。机体内FSH和LH水平提高提示卵巢功能的恢复。研究还发现，研究组经HRT治疗后的HDL-C水平和APL水平高于对照组，组内比较表现为经HRT治疗后的TC水平和LDL-C水平降低，HDL-C和APL水平升高。表明研究组患者经HRT后心血管功能得到了改善，骨密度水平也得到了提高，一定程度减少了骨质疏松的发生，有效的缓解了患者因雌激素缺乏而产生的PMS症状[15-16]。

CSCC患者经根治性手术治疗等综合治疗后，应用HRT治疗是否会影响患者预后或加速肿瘤的复发和转移目前尚无定论[17]。有研究表明在宫颈癌患者经常规治疗后，SCC-Ag水平显著升高，其与癌细胞的活动密切相关，在肿瘤的侵袭、转移过程中也发挥着重要的机理，促进恶性肿瘤的增殖[18]。本研究中，治疗前与治疗后2组患者的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。组内比较：研究组与对照组在治疗前后的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。同时还发现，2组患者不良反应的发生率之间不存在统计学差异。说明HRT并没有促进CSCC的复发和转移，治疗安全、可靠。长时间的HRT易造成患者后续乳腺癌等恶性疾病发生率的增加，这是HRT可能带来的重要不良反应，需要临床重视。

综上所述，CSCC患者术后进行HRT治疗能够显著改善患者的PMS症状，能提高血清E2水平，控制血清中FSH、LH水平有效降低，能显著改善血脂、骨密度水平，且短期内对术后肿瘤复发、转移无明显促进作用，亦不增加术后不良反应的发生。

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