二甲双胍对喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱的疗效

宋兵福，丁彬彬，张晓丽，姚莉韵

1.上海市杨浦区精神卫生中心普通精神科，上海200093；2.上海市虹口区精神卫生中心检验科，上海200083；3.上海市杨浦区精神卫生中心检验科，上海200093；4.上海交通大学基础医学院药物化学与生物信息学中心，上海200025

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种因遗传及环境因素共同作用导致大脑发育被破坏而引起的病症，主要表现为复杂且异质性的行为及认知综合征［1］。该类严重的精神紊乱多发于青春期晚期或成年早期，有较长前驱期，发病原因尚未明确，多与心理、环境、压力、家族史等因素有关，病程较长且迁延难愈，呈反复发作或者加重现象，甚至会出现恶化，对患者及社会都造成了严重的负担［2］。喹硫平（quetiapine，QTP） 与奥氮平（olanzapine，OLZ）是第二代抗精神病药物，通过阻断多巴胺D2受体（dopamine D2receptor，D2R）发挥疗效，可显著改善幻听及妄想等症状，亦可减轻抑郁、焦虑症状，是临床治疗急性期、巩固期及维持期SZ 的主要药物［3］。但是，长期服用会产生体质量增加及糖脂代谢紊乱等不良反应，影响SZ 患者的服药依从性，并增加患者的心血管事件风险［4-5］。二甲双胍（metformin，MF）不仅是治疗糖尿病的常用药物，而且还可以降低用药者的体质量和血脂水平［6-7］。研究［8］报道，使用OLZ 治疗SZ 时，增加MF 给药可显著改善患者的血脂、血糖水平及代谢指标，从而改善患者的体质。由于QTP 与OLZ 治疗效果相当，但QTP 对改善患者生活质量更优［9］，因此已成为临床上最常用药物。本研究观察MF 治疗QTP 所致SZ 患者糖脂代谢紊乱的效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以G*Power 3.1 软件估算样本量，针对有交互作用的方差分析设置各参数，得出总样本量为72 例时，试验的统计效能可达0.955 6。

纳入2018 年10 月—2019 年10 月上海市虹口区精神卫生中心和上海市杨浦区精神卫生中心确诊为SZ 且服用QTP 致糖脂代谢紊乱的患者83 例，其中男53 例，女30例，年龄范围21～92 岁，病程8～22 个月。以首例研究对象的入组日期（2018 年10 月11 日）为随机数种子，采用简单随机化分组将研究对象分为MF 组38 例，对照组45例。研究通过上海市杨浦区精神卫生中心伦理委员会审查（伦理批件号ypjw2018012）。所有受试者及家属签署了知情同意书。

纳入标准：①接受QTP 治疗至少3 个月。②无糖尿病史。③无单纯性肥胖现象。④糖脂代谢实验室指标中至少有1项不在正常参考值区间。排除标准：①合并高血压及冠状动脉粥样硬化性心脏病等器质性疾病。②接受QTP治疗前有严重消化系统疾病。③存在肝肾功能障碍。

1.2 方法

1.2.1 给药方案 2 组受试者均口服富马酸QTP 缓释片（J20140011；AstraZeneca Pharmaceuticals LP，英国）进行治疗，剂量为400～600 mg/d，对受试者的饮食和作息不做限制。MF 组增加口服MF 缓释片（H20050699，上海上药信谊药厂有限公司），剂量为每日3 次，每次0.5 mg，持续8周。

1.2.2 样本采集 于给药的2、4 和8 周时采集所有受试者的空腹静脉血5 mL，2 h 内以800×g离心15 min 分离血清。24 h 内进行检测的样本冷藏（2～8 ℃）保存，24 h 内不检测的样本冷冻（-20 ℃及以下）保存，不可反复冻融。样本冷冻保存时间＜6个月，血清样本体积不少于5 mL。

1.2.3 检测指标 葡萄糖（glucose，GLU）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、 三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、小而密低密度脂蛋白胆固醇 （small density low-density lipoprotein cholesterol，sd-LDL-C）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）。GLU 采用葡萄糖氧化酶法检测，TAG 采用磷酸甘油氧化酶-过氧化物酶法检测，试剂盒均购自上海执诚生物科技有限公司。TC 采用氧化酶法检测，HDL-C 和LDL-C 采用直接法检测，试剂盒均购自日本积水医疗株式会社。HCY 采用酶循环法检测，试剂盒购自上海惠中生物科技有限公司。sd-LDL-C 采用过氧化物酶法检测，试剂盒购自重庆中元生物技术有限公司。以上项目的检测仪器为日立7180 全自动生化分析仪（日本株式会社日立高新技术）。

超正常参考区间的判断标准：GLU＞6.4 mmol/L，TC＞5.2 mmol/L，TAG＞1.7 mmol/L，HDL-C＜1.00 mmol/L，LDL-C＞2.60 mmol/L， sd-LDL-C＞1.10 mmol/L， HCY＞15.4 μmol/L。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov 法对数据进行正态性检验，符合正态分布的定量资料采用±s表示，组间比较采用t检验。非正态分布资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。组内不同时间点的两两比较采用单因素重复测量的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料的比较

2 组患者资料见表1。年龄、病程、体质量指数（body mass index，BMI）、GLU、TC、TAG、HDL-C、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 检测结果比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

表1 2组SZ患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between the two groups of SZ patients

2.2 治疗8周后2组总体疗效比较

治疗8 周后，对照组所有指标检测结果较治疗前均升高。MF 组GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平较治疗前均下降，HDL-C 水平较治疗前升高。治疗8 周后，2 组HDL-C 水平的差异无统计学意义（P=0.247），其他实验室指标组间差异均有统计学意义（P＜0.05）， MF 组的降糖、 降脂作用显著优于对照组（表2）。

表2 2组治疗8周后实验室指标比较Tab 2 Comparison of all laboratory indexes between the two groups after 8 weeks′treatment

2.3 治疗后组间和组内疗效比较

对治疗前和治疗2、4、8周后的重复测量数据进行方差分析。结果显示：治疗2 周后，MF 组仅TAG 水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗4周后，MF 组TAG、TC、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平均显著低于对照组（P＜0.05）；治疗8 周后，MF 组与对照组比较，GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平均显著下降（P＜0.05）。结果见表1、3。

表3 2组患者治疗2、4、8周后各项实验室指标比较Tab 3 Comparison of all laboratory indexes between two groups after 2，4 and 8 weeks′treatment

对照组GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C、HCY水平，治疗2、4、8周后与治疗前比较，差异均无统计学意义；HDL-C 水平，治疗4、8 周后与治疗前比较显著升高（P=0.005，P=0.003）；LDL-C 水平，治疗2、4、8 周后与治疗前比较显著升高（P=0.005，P=0.019，P=0.026）。MF 组GLU、TC、TAG 和sd-LDL-C 水平，治疗2、4、8 周后与治疗前比较均显著降低（均P＜0.05）；LDL-C 和HCY 水平，治疗4、8周后与治疗前比较均显著降低（均P＜0.05）；HDL-C 水平，治疗2 周后与治疗前比较显著升高（P＜0.05），但治疗4、8周后检测结果与治疗前比较，差异无统计学意义（P=0.058，P=0.231）。结果见表1、3。

2.4 组内疗效随时间变化的趋势

对照组GLU、TC、sd-LDL-C 和HCY 水平在本试验周期内呈无规律波动，各时间点检测结果相互比较，差异均无统计学意义；HDL-C 水平在治疗4 周后出现显著升高，但治疗8周后HDL-C水平未继续升高，与治疗4周后的检测结果比较，差异无统计学意义；LDL-C 水平在治疗2 周后与治疗前比较显著升高，但治疗4、8 周后未继续升高（图1）。

MF 组GLU、TC 和sd-LDL-C 水平在治疗2 周后与治疗前比较显著下降，治疗4 周后进一步下降，但治疗8 周后未持续下降。TAG 水平在治疗周期内持续显著下降，且不同时间点检测结果相互比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。HDL-C 水平在治疗2 周后与治疗前比较显著升高，后随治疗时间延长而逐渐下降；治疗8 周后HDL-C 水平与治疗前比较，差异无统计学意义。LDL-C和HCY 水平治疗2 周后未出现显著变化，治疗4 周后与治疗前比较显著降低，其中HCY 水平出现跳跃式大幅下降；但治疗8 周后LDL-C 和HCY 水平均未继续下降，且HCY水平与治疗4周后相比，略有上升（图1）。

图1 对照组和MF组实验室指标随治疗时间变化的趋势Fig 1 Tendency chart of all laboratory indexes with treatment time in the control group and MF group

3 讨论

长期服用第一代抗精神病药物如氯丙嗪治疗会导致用药者催乳素水平升高［6］。第二代抗精神病药物虽然显著减缓了该不良反应，具有较高的安全性与有效性，但长期用药可导致血脂及血糖代谢异常，增加高血压、2型糖尿病和心血管事件风险，约有33%的SZ 患者在治疗过程中发生血脂、血糖代谢紊乱［10］。研究［11］表明，服用第二代药物治疗3 周后，患者血清TC、TAG、LDL-C 和极低密度脂蛋白水平显著升高，HDL-C 水平降低。与普通受试者比较，SZ 患者心血管事件的发病风险高1.5～2倍［12］。原因可能是第二代药物与5-羟色胺受体（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR）有亲和力，单胺类神经递质受体被拮抗后，会导致患者出现镇静及食欲增强等反应，在减少消耗的同时会增加能量物质储备，发生胰岛素抵抗，进而导致糖代谢紊乱［13］。QTP 是一种D2R 和5-HTR 阻断剂，治疗SZ 作用比氟哌啶醇更有效，弱于氯氮平，在治疗过程中也可导致常见的糖脂代谢紊乱等不良反应［14］。

本研究表明治疗前长期服用QTP 的患者均有不同程度的糖脂代谢紊乱，与既往报道［15］相似。不采用额外干预治疗，患者的血脂、血糖水平在试验周期内呈无规律波动，未发生显著变化，LDL-C水平在2周后甚至呈上升趋势。HDL-C 水平虽然在4 周后出现显著升高，但后续未继续升高。笔者认为这是偶发性的波动，而非干预的结果。MF 是目前治疗2 型糖尿病的一线药物，可以抑制胆固醇的合成和储存，从而直接降低血脂水平；还可促进组织对GLU 利用，减弱胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性，进而间接降低血糖，调节患者的糖脂代谢［16］。同时，胰岛素敏感性提高后，有助于增加GLU 利用率，调节患者的空腹血糖及餐后血糖，对第二代抗精神病药物治疗后所导致的糖脂代谢紊乱具有较好的治疗效果［17］。有研究［7］表明，MF 不会降低正常大鼠的血糖水平，安全性较高。本研究中，联合MF用药干预，可见MF组GLU 水平在治疗2周后与治疗前相比显著下降，在治疗4 周后进一步下降并达到平台期，降糖效果显著。MF 组TC、TAG 和sd-LDL-C 水平在治疗2 周后与治疗前相比显著下降，LDL-C 和HCY 水平治疗4 周开始下降，与已有研究［18］结果基本一致。但MF 对HDL-C 的代谢调节作用较弱，未在本试验中表现出显著影响。

综上所述，对QTP 治疗后致糖脂代谢紊乱的SZ 患者联合采用MF治疗，可显著降低患者血糖水平，改善患者血脂代谢紊乱，从而提高患者的生活质量和服药的依从性。但是，本研究存在观察时间较短、样本数较少等不足之处，有待在今后的临床研究中加以验证。

参·考·文·献

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