孕早期空气污染物暴露与儿童先天性心脏病发生风险的大型前瞻性出生队列研究

黄亦明， 徐乔， 胡爱霞， 张艳

先天性心脏病(congenital heart defects，CHDs)是引起儿童出生缺陷的主要原因之一，严重危害我国儿童身心健康，是影响我国出生人口素质的重大公共卫生问题[1]。儿童先天性心脏病类型多，其致残率高、病因复杂、危害性大、确切病因尚不明确，多认为是遗传-环境因素共同作用的结果。因此积极探索病因，降低先天性心脏病的发病率，对促进家庭社会和谐和经济社会发展具有重要意义。目前发表的文献研究证据显示，母亲在孕早期即致畸敏感期内暴露于空气污染物会增加后代先天性心脏病的发生风险[2]。但目前文献报道多见于欧美国家发表的回顾性病例对照研究，亚洲及我国开展的研究还非常有限，尚缺乏前瞻性出生队列研究。因此，本次研究拟以人群为基础，探讨我国不同孕期空气污染暴露水平下儿童先天性心脏病的发病风险，为病因学研究提供有价值的科学线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2011年1月—2017年6月在武汉市分娩的围产儿和孕产妇为研究对象。①纳入标准：在湖北省武汉市中心城区(江岸区、江汉区和硚口区)居住时间超过1年；妊娠满28周到产后7天住院分娩的围生儿(活产、死胎和死产)。②排除标准：其他类型出生缺陷类型的围生儿；孕期居住地址信息不详的孕产妇。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集方法利用区级妇女儿童信息登记网络系统，收集母亲孕期基本信息(年龄、末次月经日期、孕周等)和围产儿信息(围产儿性别、体重、分娩方式等)；新生儿先天性心脏病的情况数据通过出生缺陷报卡收集。

1.2.2 空气污染物数据来源通过武汉市环境监测中心网站收集5种空气污染物监测日均浓度值。武汉市国家环境空气质量自动监测站共有9个，包括汉口江滩、汉口花桥、吴家山、武昌紫阳、东湖高新、汉阳月湖、东湖梨园、沌口新区和青山钢花空气质量监测点。本研究收集了可吸入颗粒物(PM10)、二氧化碳(NO2)、二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)和臭氧(O3)5种常规监测的空气污染物日均浓度值。

1.2.3 个体暴露评估方法利用反距离加权插值(Inverse Distance Weighted Interpolation，IDW)的方法，评估个体孕期空气污染物暴露情况。通过调用百度地图，将孕期母亲地址和监测站点信息数据生成为经纬度数据，计算各研究对象距每个国控点的距离，将距离倒数的函数作为权重系数，加权计算各监测站点的日均浓度，并拟合为个体暴露日均浓度值。孕早期特别是孕3～8周是胚胎发育的致畸敏感期，胚胎发育易受到环境因素的影响而发生器官形态的异常，本次研究将计算每个母亲在孕期的加权日均暴露浓度，并计算其孕早期每个月的平均暴露浓度值。

1.2.4 统计方法采用国际通用的统计软件SAS 9.2对所有数据进行处理分析。计量资料采用均数±标准差描述；计数资料采用频数和百分比进行统计描述，采用卡方检验比较一般围生儿与先天性心脏病患儿两组率的差异；采用Spearman计算各空气污染物之间的相关系数；采用Logistic回归方法分析空气污染暴露对儿童先天性心脏病的影响；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

于2011年1月—2017年6月期间，在武汉市3个中心城区共收集113 236名孕妇，其中106 317人纳入本次研究。在失访的6 919名孕妇中，有6 051人(5.34%)因孕早期地址信息不详无法定位经纬度位置，868人(0.77%)是其他出生缺陷类型。本次研究共随访到127例先天性心脏病患儿出生，使用世界卫生组织出版的《国际疾病分类标准编码》第10版(ICD -10)统一进行疾病分类，其中室间隔缺损(56例，5.3/万)和法洛氏四联症(21例，2.0/万)发病率较高。本次研究中，先天性心脏病患儿体重为(1.70±0.88)kg，男童占58.27%，先天性心脏病儿童的母亲平均年龄为(29.46±3.99)岁，分娩孕周为(31±7)周，72.44%为自然产，66.13%的分娩胎儿是死胎。非先心患儿体重为(3.3±0.28)kg，男童占53.39%。对非先天性心脏病患儿和先天性心脏病儿童的基本情况进行比较发现，两者在母亲分娩孕周、新生儿出生体重、分娩方式和存活情况的差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 研究对象基本情况信息 n(%)

表1 (续)

2.2 空气污染暴露与先天性心脏病的关系

对母亲孕早期的5种空气污染物暴露进行Logistic回归分析，将是否患有先天性心脏病作为因变量，其中先天性心脏病患儿赋值为1，非先天性心脏病赋值为0；在参考以往文献和结合基本变量特征后，将母亲年龄、孕次、新生儿性别和受孕季节作为主要的潜在混杂因子纳入模型分析。因先天性心脏病病例数量限制，本次研究仅探讨孕早期空气污染对室间隔缺损和法洛氏四联症的影响。结果显示，母亲孕早期SO2、NO2、O3、PM10质量浓度每增加10 μg/m3，CO质量浓度每增加1 mg/m3，新生儿先天性心脏病发病风险变化的OR和95%CI。结果显示，母亲在孕第1个月的PM10质量浓度每增加10 μg/m3，CHDs的疾病发生风险增加4%(OR：1.034；95%CI=1.02～1.08)；母亲在孕早期(第1～3个月)的SO2质量浓度每增加10 μg/m3，室间隔缺损发病风险增加10%-13%(OR：1.10～1.13；P<0.05)。此次研究没有发现室间隔缺损和法洛氏四联症的发生与母亲孕期NO2、CO和O3暴露有关(P>0.05)。见表2。

表2 孕早期空气污染暴露与先天性心脏病的关系

3 讨论

目前，母亲孕期暴露于空气污染物与儿童先天性心脏病之间关系的研究证据仍然不足，尽管欧美国家开展的相关研究已经发现了一些显著性的联系，但由于在不同的国家和地区所开展的流行病学调查，研究设计、人种、暴露的监测和评估方法、协变量控制等因素的不同，研究结果往往有较大的偏倚[3]。本次研究将我国中部地区最大城市武汉市中心城区的孕产妇及其新生儿作为研究人群，开展的前瞻性的大型队列研究，深入探讨孕期常见空气污染物暴露与儿童先天性心脏病之间的关系，发现孕早期暴露PM10和SO2可增加CHDs的发生风险，为孕期暴露空气污染物和先心病关系的研究提供了研究证据。

本研究发现，孕早期PM10暴露每增加10 μg/m3儿童室间隔缺损的发生风险相应增加4%，母亲孕1月可能是儿童先天性心脏病发生的潜在暴露窗口期。以往研究结果显示，孕期暴露于PM10会增加肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭[4]和房间隔缺损[5]的发生风险，但也有研究结果发现，CHDs并不会随着PM10暴露浓度的增加而增加[6-11]。同时，本研究发现孕早期SO2暴露每增加10 μg/m3儿童室间隔缺损的发生风险会增加10%～13%。然而，英国研究认为母亲孕期SO2暴露与法洛氏四联症的发生有关[8]。还有研究发现，母亲孕期SO2的暴露增加会显著增加儿童主动脉瓣缺损的发生风险[5，12-13]。另外，本次研究未发现NO2、CO和O3的孕期暴露与先天性心脏病的发生风险有显著性关系，这与以往部分流行病学研究结果一致[5，8，12，14]。但西班牙的一项使用时间和空间模型研究认为，母亲孕6～8周暴露于NO2会增加儿童主动脉缩窄的发生风险[15]。还有研究认为，孕期CO的暴露和室间隔缺损和肺动脉瓣狭窄的发生有关[7]。因此，PM10、SO2、O3、NO2和CO的孕期暴露与CHDs之间的关系，还需要进一步研究来证实。

本次研究结果与以往研究结论不同的原因，可能是由于空气污染物暴露浓度的和暴露评估方法的不同，单纯的时间或空间模型的评估方法会忽略时间和空间的差异，使得个体暴露评估不够准确。尽管部分研究综合考虑了个体暴露的时间性和空间性，进行了时间和空间维度的探索性分析，但往往因为空间分辨率不高，反而导致新的偏倚[9]。另外，以往研究因为样本量较大，无法获得研究对象详细地址，导致在个体暴露水平的评估中，使用邮政编码地址来替代，这往往会造成计算的偏差，使得污染物健康效应的错误评估[16]。本次研究使用的是母亲在怀孕早期的居住地址信息，可以准确评估研究对象距离国家环境空气质量监测站的距离和权重系数，把时间和空间特征融合到母亲个体污染物浓度暴露的评估中。

综上所述，本次以大样本人群为基础开展的前瞻性队列研究表明，母亲孕早期的空气污染PM10和SO2的暴露与儿童先天性心脏病的发生风险有关。此项研究为探讨孕期空气污染暴露与儿童先心病之间的关系提供了研究证据。目前，对于空气污染物对先天性心脏病发生影响的可能病理机制还需要更多的毒理学和队列研究来证实。