儿童重症肺炎合并心肌损伤的危险因素分析及模型构建

梁卓信 张森雄 韩咏

儿童重症肺炎属于常见的儿科疾病，病情进展快，治疗时间长，由于儿童免疫系统欠完善，约20%的重症肺炎患儿可能会并发心肌损伤[1]，重症肺炎合并心肌损伤具有更高的致残率、致死率，严重影响患儿生长发育，威胁患儿生命安全[2]。因此，早期有效预测重症肺炎患儿发生心肌损伤，对指导临床早干预、早治疗十分重要。心肌肌钙蛋白-T(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、N末端脑钠肽前体(NT-pro BNP)等是目前临床诊断重症肺炎并发心肌损害的常用指标，但对并发心肌损伤的预测效能有限[3-4]。因此，本研究通过选取2018年2月～2019年11月我院收治的重症肺炎患儿266例为研究对象，进行并发心肌损伤的危险因素分析，建立相关预测模型，并通过选取2019年12月～2020年5月的90例重症肺炎患儿进行临床验证，旨在为儿童重症肺炎合并心肌损伤的早期预测及预防提供依据，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2018年2月～2019年11月我院收治的重症肺炎患儿为研究对象。纳入标准：① 儿童重症肺炎符合相关诊断标准[5]；② 患儿年龄<12岁，资料完整；③ 患儿监护人自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：① 先天性心脏病、冠心病、心肌炎等心脏疾病；② 合并肾功能衰竭、全身免疫性疾病、血液系统疾病等；③ 合并恶性肿瘤。本研究最终纳入266例患儿，本研究已获得我院医学伦理委员会批准。266例患儿均根据《诸福棠实用儿科学(第8版)》[6]予对症治疗：呼吸支持、抗感染、退热、调整水电解质及营养支持等。

二、检测方法

抽取患儿入院后、治疗前空腹外周静脉血约5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上清液，行血常规。采用酶联免疫法检测降钙素原(PCT)、采用胶体金干式免疫层析法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)，试剂盒均购自深圳达科为生物技术有限公司；采用酶联免疫吸附法检测生长分化因子-15(GDF-15)，日本奥林巴斯AU640型全自动生化分析仪检测cTnI和CK-MB水平，试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司；采用免疫荧光法检测NT-pro BNP水平，采用双抗体夹心ELISA法检测心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)，试剂均由武汉默沙克生物科技有限公司提供。所有操作均严格按照说明书执行。

采用美国GE Vivid7全数字彩色多普勒超声诊断仪测量患儿左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)以及左室全心功能指数(Tei指数)。

三、心肌损伤诊断标准及分组

观察期为入院至出院。心肌损伤诊断：入选患儿入院后每日晨起空腹时抽取静脉血进行心肌酶谱及cTnI和CK-MB水平检测，检测仪器均为日本奥林巴斯AU640型全自动生化分析仪。以血清心肌酶谱及cTnI和CK-MB水平高于正常参考标准为心肌损伤的诊断依据(cTnI>0.1 μg/L为心肌损伤的“金标准”[7])，心电图异常为参考依据。根据患儿在观察期间是否发生心肌损伤，分为心肌损伤组和无心肌损伤组。

四、统计学方法

结 果

一、影响儿童重症肺炎合并心肌损伤的相关因素分析

本研究266例重症肺炎患儿中共有30例发生心肌损伤，占比11.28%，均发生于入院后2 d h～18 d内，平均发病时间为(7.60±2.10)d。

根据患儿是否发生心肌损伤分为心肌损伤组(n=30)和无心肌损伤组(n=236)。心肌损伤组患儿入院时血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP及Tei指数显著高于无心肌损均伤组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 影响儿童重症肺炎合并心肌损伤的相关因素分析[n,(%)]

二、儿童重症肺炎合并心肌损伤的logistics多因素回归分析

将上述有统计学意义的影响因素纳入logistics多因素回归分析，结果显示，患儿入院时较高的血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP水平及较大的Tei指数均是儿童重症肺炎合并心肌损伤的危险因素(P<0.05)(见表2)。

表2 儿童重症肺炎合并心肌损伤的logistics多因素回归分析

三、儿童重症肺炎合并心肌损伤危险因素预测模型的构建

根据表2中的影响因素构建预测模型(Logit模型)：Logit(P)=1.588×PCT +1.481×(hs-CRP)+1.732×Tei指数+1.975×(GDF-15)+1.911×(H-FABP)-6.072。以预测概率值为检验变量，是否发生心肌损伤为状态变量，作ROC曲线评价该预测模型的区分度，结果显示：ROC曲线下面积为0.800(95%CI：0.717～0.884)，通过最大约登指数(0.522)得出该模型的阈值为0.176，对应的灵敏度为0.867，特异度为0.822(见图1)。同时采用Hosmer-Lemeshow good of fit test(拟合优度检验)评价该预测模型的校准度(calibration)，结果显示Hosmer-Lemeshow χ2=7.236，P=0.511(见图2)。

四、预测模型的临床验证

另选取2019年12月～2020年5月的重症肺炎患儿90例进行验证，得出该模型预测灵敏度为90.91%，特异度为86.08%(见表3)。

表3 预测模型效果验证结果

讨 论

研究表明，重症肺炎患儿发生心肌损伤时其血清心肌酶谱水平会明显上调，但灵敏度不足，且上述指标的升高多在心肌损伤后方表现明显变化，甚至部分并发心肌损伤患儿肌钙蛋白提示为阴性，可见血清心肌酶、肌钙蛋白水平对儿童重症肺炎并发心肌损伤的预测效能欠理想[8]。目前儿童重症肺炎并发心肌损伤具体机制未明，有学者认为与炎症反应有关，血液中炎性介质(包括细胞因子、内毒素)的作用或(和)肺炎病原菌直接感染心肌细胞，均可引起非缺血性心肌损伤：全身炎症反应引起内皮功能及血管反应下降，增大外周血管阻力及增强中、大动脉对脉搏波的反射作用，加重左心室负荷，也可能是由于感染诱发急性肾损伤及水、钠代谢紊乱，使容量负荷增加[9]。此外，炎症也会使心肌氧耗量增加，从而使心肌送氧能力降低，加重肺动脉压及心室负荷，而心肌供氧减少则会进一步造成心肌细胞坏死。随着重症肺炎患儿全身炎症反应加重，缺氧、酸中毒及氧自由基等损伤的出现，心脏负荷明显增加，心肌损伤加重，心肌酶、肌钙蛋白释放增多，两者血清水平升高[10]。本研究中，重症肺炎患儿入院时血清cTnI、CK-MB水平不属于并发心肌损伤的影响因素，对预测患儿是否并发心肌损伤意义不大；而入院时较高的血清PCT、hs-CRP水平是重症肺炎患儿并发心肌损伤的危险因素。PCT无激素活性，在机体被感染后受细菌毒素、细胞因子刺激大量合成并释放，血清PCT水平大幅升高，提示着致病菌正不断释放毒素损伤机体的结构及组织，故入院时血清PCT水平可预测重症肺炎患儿是否会并发心肌损伤[11]。hs-CRP是一类急性时相反应蛋白，在感染性疾病及结构损伤中扮演着重要角色，体内的含量变化极为灵敏，可有效预测重症肺炎患儿多种不良预后[12]。

H-FABP属于细胞内重要的能源脂肪酸载体小分子蛋白，发挥脂肪酸的摄取、运转及代谢的作用，为人体心脏所固有，多存在于心室中。当心肌细胞缺血或缺氧时，大量脂肪酸被动员供能，H-FABP含量快速上升以实现脂肪酸的摄取、运转及代谢，H-FABP是近年来评估心肌损伤的新型特异性指标。国外有研究发现，H-FABP较cTnI、CK-MB更早释放进入血液循环系统[13]。而且，H-FABP与其他类型的FABP在形态学和免疫学上存在一定差异，不存在交叉反应，故在心肌损伤检测评估中具有较高的特异性。本研究结果显示，入院时较高的血清H-FABP水平是重症肺炎患儿并发心肌损伤的危险因素，同时入院时较高的血清GDF-15水平也属于重症肺炎患儿并发心肌损伤的危险因素。GDF-15作为转化生长因子-β超家族的重要成员，发挥抗细胞凋亡及抗炎的功能。正常情况下GDF-15在心脏及其他组织中极少表达，但当心肌细胞出现损伤时GDF-15前体蛋白在短时间内快速表达，同时成熟的GDF-15肽被分泌到细胞外对心肌进行保护，避免心肌组织进一步损伤[14]。Yuan等[15]认为，GDF-15水平是预测心脏损伤的最佳生物标志物。重症肺炎患儿虽伴有活动胸闷、气促及运动耐量下降等心功能不全表现，但心脏彩超显示左室收缩功能正常者居多(两组LVEF分别为62.68±5.90、64.83±6.32)。即使显示LVED、LVEF正常，但此时患儿心脏功能已经受损，左心室舒张功能已不同程度减退[16]。Tei指数是心室等容收缩时间、等容舒张时间之和与心室射血时间的比值，可有效反映所测量心室的收缩、舒张功能的整合，且Tei指数的测量不受心室几何形状、瓣膜返流、心率的影响，测量简便，稳定性高，较LVEF或-dp/dt等更敏感、准确，在临床应用中倍受关注[17]。在本研究中，较大的Tei指数属于重症肺炎患儿并发心肌损伤的危险因素。

为进一步指导临床应用，本研究构建其中危险因素的预测模型，并评估该模型对儿童重症肺炎合并心肌损伤的预测能力。结果显示，该预测模型的ROC曲线下面积为0.800，灵敏度为0.867，特异度为0.822，说明该预测模型具有良好的判别区分能力，提示该模型可以较好地预测儿童重症肺炎合并心肌损伤的风险。同时Hosmer-Lemeshow χ2=7.236，P=0.511，说明该预测模型拟合度较好，准确性高，可用作预测儿童重症肺炎合并心肌损伤。临床验证显示，该模型预测灵敏度为90.91%，特异度为86.08%，说明该模型适用于临床。

综上所述，入院时较高的血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP水平及较大的Tei指数均是儿童重症肺炎合并心肌损伤的危险因素，据此建立的预测模型区分能力良好，校准度高，具有较高的预测价值。