高强度聚焦超声联合GnRHa治疗子宫腺肌病的长期疗效分析

张楠，苏敏君，周剑国，张振霖*

子宫腺肌病(adenomyosis,AD)是育龄妇女常见的良性妇科疾病，常可检测到子宫内膜浸润或扩散至肌层。AD的发病率为10%～30%，常见于30～50岁妇女，但近年来，年轻女性的比例在逐渐增加。患病妇女的主要体征和症状包括月经过多、痛经和异常子宫出血，严重影响生活质量。此外，据报道AD还会显著增加子宫内膜癌和甲状腺癌的风险[1]。

我院自2013年1月至2016年12月对104例AD患者应用高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)联合促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)进行治疗，随访36个月，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年1月至2016年12月在上海市松江区妇幼保健院经超声及造影确诊为AD、不愿意行手术治疗已采用HIFU联合GnRHa治疗(联合组，104例)或单独GnRHa治疗(单药组，98例)患者的临床资料，患者在被告知不同治疗方案详细情况后自行选择具体的治疗方案。纳入标准：① 经阴道二维超声确诊为AD；② 18岁以上，未绝经；③ 拒绝子宫切除术或子宫腺肌病灶切除术，或希望保留生育能力；④ 有痛经症状；⑤ 治疗病灶与表皮之间厚度的不小于11 cm；⑥ 患者子宫体积小于孕3月大小。

排除标准：① 怀孕或哺乳期妇女；② 疑似恶性肿瘤；③ 急性盆腔炎患者；④ 未完成3年随访期的患者。

1.2 仪器

超声聚焦肿瘤消融机为上海爱申HIFU NIT9000型，超声频率为1 MHz±50 KHz，焦域区声强>3 000 W/cm2，焦域范围 (3×3×8)mm3，焦域区温度范围：65℃～100℃；彩色多普勒超声诊断仪为美国GE公司LOGIQ5Expert 型；超声造影剂为SonoVue 声诺维(六氟化硫微泡)。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治疗要求 ① 超声诊断及治疗定位、监控均采用LOGIQ5 Expert 型超声诊断仪，保证检查条件治疗前后一致，观察病灶内部回声强弱及血流分布情况并摄片记录；② 所有患者治疗前均进行血、尿、便、肝功能和心电图常规检查，明确有无禁忌证，签署治疗同意书，治疗前取出宫内节育器，月经干净后开始治疗；③ 治疗前1 d要求清淡饮食，治疗时要求备皮、适度膀胱充盈及镇痛。

1.3.2 HIFU治疗过程 患者取仰卧位，根据腺肌病病灶的位置、范围及周边脏器等情况进行外置超声探头初步定位，经激光灯标识指定使治疗头水囊与患者皮肤密切接触，利用内置超声探头完成对治疗区域的再次定位后，开始计算机辅助下的沟边治疗。根据腺肌病累及范围选择治疗区域和次数。采用点累及方式，每3 mm做一个切面，从点、线、面到体逐渐扫描方式，发射时间150～300 ms，间隔时间200～400 ms，每点阵发次数8～10次，每次治疗时间40 min左右，治疗过程中根据患者耐受力调整上述参数，同时观察患者反应并记录。治疗后嘱患者大量饮水及局部冰袋冷敷，无怀孕要求者讲解治疗后避孕。

1.3.3 GnRHa用药 联合组患者在最后一次HIFU消融后1周内，肌注GnRHa(曲普瑞林)3.75 mg，每4周1次，共6次。单独GnRHa组患者未接受HIFU治疗，直接按上述方案给药。

1.4 观察指标和测量方法

1.4.1 痛经及月经量 以视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS) 标准进行评估： 0分:无痛；3分以下:有轻微的疼痛，能忍受；4～6分:患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受； 7～10分:患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲和睡眠。缓解情况判断标准：完全缓解(complete remission，CR)：VAS分数与基线水平相比减少了80%以上。显著缓解 (minor remission,MR)：VAS相比治疗前水平减少50%～80%。部分缓解(partial response，PR)：VAS相比治疗前水平下降20%～50%。未缓解 (no response，NR)：VAS有轻微的减少(<20%)，甚至高于基线。痛经复发判断标准：治疗1年以后，VAS在随后的任一时间点回复到治疗前80%及以上的患者。患者治疗前及治疗后的月经量均采取月经量PBAC评分法进行评估。

1.4.2 子宫大小的判断标准 患者子宫大小的测量通常选择在月经的第5～7 d进行；正常的子宫大小B超下参考范围：纵径为5.5～7.5 cm，前后径3.0～4.0 cm，横径4.5～5.5 cm。分别测量子宫及其所含病灶的长度、宽度及厚度，子宫大小计算方法为：① 长度：子宫颈内口至子宫底的距离；② 厚度：子宫底部最大的前后径；③ 宽度：子宫底部最大的前后径处的宽度。子宫按椭圆球计算：体积(cm3)=长度×宽度×厚度×0.5236；体积缩小百分比(%)=(治疗前体积-治疗后随访体积)/治疗前体积×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

两组患者在年龄、孕产史、子宫及病灶大小和位置等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组基本情况比较 [例(%)]

2.2 治疗前后痛经缓解情况

联合组治疗痛经总有效率高于单药组，差异有统计学意义(χ2=13.153，P=0.001)，详见表2。治疗1年以后，联合组累积6例患者痛经复发，累积复发率为5.77%，显著低于单药组13例复发(13.27%)，差异有统计学意义(χ2=3.97，P<0.05)。

表2 治疗1年后痛经症状缓解情况[例(%)]

2.3 治疗前后子宫和病灶体积以及月经量的变化

联合组治疗后1年内子宫体积和AD病灶体积均逐渐缩小(见下页图1)，随访第2年和第3年略微上升。单药组在治疗后的下降趋势与联合组类似，但在治疗后各时间点的子宫体积及病灶体积均显著高于联合组(P均 <0.05)。两组患者月经量PBAC评分均在治疗后1年达到最低水平，第2、第3年略微上升。随访各时间点的观察值均显著低于治疗前月经量(P均<0.05)，联合组在治疗后的各时间点月经量PBAC评分均显著低于单药组(P均<0.05)。详见下页表3。

注：A：治疗前，AD病灶7 cm×5.5 cm;B：治疗3个月后，AD病灶缩小至5 cm×4 cm，灰度明显增加，显示热敏增加，治疗效果良好。

表3 治疗前后子宫和AD病灶体积变化

2.4 治疗不良反应

在HIFU消融过程中，有2例患者发生轻微的血尿；在对症治疗后均改善。HIFU治疗期间无严重并发症发生。最常见的不良事件为术后轻微的下腹部疼痛(35例)和少量阴道血流(26例)。1例患者臀部疼痛，1例腹胀，未进行对症治疗，1周内均自发缓解。

3 讨论

AD保守性治疗后的复发一直是临床上十分棘手的问题，因此，对于AD的长期管理在临床上越来越受到重视。

传统上，有症状的AD患者通常选择的治疗方法是子宫切除术。然而，这并不适合那些希望保留生育能力的女性。目前，对有症状的AD患者药物治疗显示出更好的疗效[2]。但是，目前仍然没有可治愈AD的药物，尚无标准治疗手段。

GnRHa是与天然促性腺激素释放激素(GnRH)结构相似的合成肽类化合物。应用GnRHa通过立即拮抗剂作用于垂体GnRH受体，阻断促性腺激素的分泌，从而抑制卵巢功能，并在接下来的几周内导致严重的雌激素减少和一过性闭经状态[2-3]。闭经可适当缓解痛经症状，减少月经血量。此外，GnRHa通过与GnRH受体的相互作用在子宫肌层内具有直接的抗增殖活性[4]。因此，GnRHa可能参与了AD的消退和随后的症状缓解[5]。然而，GnRHa仅能缓解短期临床体征，停止治疗后症状会复发[6-7]。

HIFU消融是一种新兴的无创技术，用于治疗各种恶性肿瘤和良性病变[8-10]。最近，HIFU被认为是AD患者理想的子宫保留术之一[11]。少数研究检验了HIFU治疗症状性AD患者的有效性和安全性[12-15]。在一项Meta分析中，669例患者中有88%在12个月后症状缓解后获得持续有效[16]。此外，HIFU的临床益处包括症状严重程度评分降低25%～65%，生活质量评分从39%提高到85%，痛经减少高达86%，子宫体积平均减少22%～54%[17]。两项研究报告了HIFU单一治疗后一年AD复发率为5.4%～10.3%[14,17]。

HIFU和GnRHa联合治疗AD也被报道可以减少子宫体积、AD病灶体积和月经血量[17]。不过，后续随访时间相对较短。因此，HIFU消融和GnRHa治疗女性AD的长期疗效和安全性仍有待评估。

先前也有研究表明，与单一的HIFU治疗相比，HIFU和二甲双胍联合治疗AD的效果更好，尽管HIFU单一治疗可以显著减少月经量和疼痛[18]。Guo Y等[19]的一篇报道提示GnRHa与HIFU联合治疗也可提高HIFU消融的近期临床疗效。提示HIFU消融对AD有积极作用，与其他药物有协同作用，可提高疗效。

在本研究中，对于接受HIFU联合GnRHa治疗的AD患者，治疗后子宫和病灶体积明显缩小。HIFU联合GnRHa治疗后6个月，子宫平均体积缩小45%，子宫腺肌瘤体积缩小85%。经HIFU治疗后，痛经、月经过多也明显缓解。这些结果与单独应用HIFU消融的先前研究一致[20]。在一项对比研究中，单纯HIFU和HIFU联合GnRHa的一年子宫体积缩小率分别为30%和40%，AD病变缩小率分别为44%和54%[21]。

之前有两项研究评估了AD的复发率，其中单独应用了HIFU[14,17]。复发率为5.4%～10.25%。本研究结果揭示了5.8%的复发率；作为对比，GnRHa单药组复发率为13.3%。这也在一定程度上肯定了HIFU治疗对于痛经症状长期控制方面具有良好的效果。

目前的研究大都为检测HIFU联合GnRHa治疗AD的远期疗效。这些研究中的大多数随访时间在1年内[21-23]。一项随访2年的研究显示，HIFU单药治疗月经不调和月经过多的应答率分别为82%和79%[20]，似乎低于我们在HIFU治疗后两年的结果97%和97%。在另一项中位随访时间为40个月的研究中，83%的患者观察到痛经的缓解[24]，这也低于本研究在消融后48个月的结果93.5%。基于以上比较，我们推论HIFU联合治疗可能比单纯HIFU消融提供更好的远期疗效。

本研究存在的局限性：首先，不是前瞻性随机对照试验，不能被认为是HIFU消融治疗AD患者的最高水平的证据。第二，样本量不够大，这可能会引起一定程度的偏倚。此外，没有评估AD厚度和结果之间的关系，这可能是一个关键的结论[25]。第三，没有选取HIFU消融单独治疗组作为对比组，这主要是由于在我们的临床实践中采用单独HIFU消融治疗AD的患者样本较少(<15例)，这和本研究中选择的两个观察组在样本量上不匹配，故而我们放弃该组的对比分析。但本研究对于HIFU、GnRHa联合治疗的疗效和安全性进行了较为长期(3年)的随访报道，这在临床实践中可能有一定的价值。

综上所述，HIFU治疗联合GnRHa辅助治疗可以明显缓解AD患者的长期痛经症状，缩小子宫和病灶体积，能有效控制AD的远期复发率，相比GnRHa单药治疗是更加优效的治疗策略之一。但还需要更多的大样本和设计良好的随机对照研究来进一步验证。