膳食胆固醇对他汀类药物服用人群血脂及肝功能的影响

张竹林，王国芹，张丽贞，马秀瑞

他汀类药物作为羟甲基线戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，因其显著的降脂作用及抗动脉粥样硬化作用，在高脂血症、动脉粥样硬化性心血管疾病防治方面有显著疗效[1]。随着他汀类药物被广泛使用，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道[2-3]。有研究显示，服用他汀类药物人群中膳食卡路里摄取呈增长趋势，而且胆固醇、脂肪摄入量逐年增长，体质指数明显高于不服用他汀类药物的人群，服用他汀类药物的人群变得越来越肥胖[4]。对于许多病人来说，他汀类药物似乎提供了一种保证，因为人们相信他汀类药物可以弥补不良的膳食选择。但是对服用他汀类药物人群疏于膳食管理致血脂、肝功能影响的研究较少见。本研究拟分析高脂饮食对他汀类药物降脂效果及肝功能的影响，为他汀类药物服用人群的膳食管理提供实验及临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年12月—2018年12月在山西省心血管病医院首次接受不同种类中等剂量他汀类药物(阿托伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀10 mg)给药，且初始丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常的病人作为观察对象。共纳入394例病人，其中服用阿托伐他汀病人140例，服用普伐他汀病人108例，服用瑞舒伐他汀病人126例，服用他汀类药物1个月后检测病人血糖、血脂、肝功能等指标。有7例病人中途退出研究，其中3例病人合并严重心力衰竭，4例病人拒绝饮食访谈。最终纳入本研究病人387例。

1.2 膳食调查 由经过培训的随访人员对病人服药后1个月内的24 h饮食回访记录，使用中国疾控中心营养计算器V2.7.5软件(飞华营养软件开发团队，北京，中国)计算饮食组成[5]。在本研究中，提取总膳食胆固醇摄入量和总脂肪摄入量作为分组依据，以每日膳食胆固醇摄入量≥3 g/L分为高膳食胆固醇摄入组与低膳食胆固醇摄入组，两组性别、年龄、体质指数、ALT、血脂、合并脂肪肝、甲状腺功能减退、经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗史、急性心肌梗死诊断率方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.3 观察指标 每例病人服用他汀类药物1个月后检测血脂、ALT、血糖、肾功能等指标。

2 结 果

2.1 膳食胆固醇摄入量对他汀类药物降脂效果的影响 高膳食胆固醇摄入组平均膳食胆固醇摄入量为(5.41±1.72)g/L，高于低膳食胆固醇摄入组的(1.48±0.86)g/L。两组服用他汀类药物1个月后复查血脂，两组血脂水平较1个月前均降低，但两组间TC、TG比较差异无统计学意义，提示膳食胆固醇对中等剂量他汀类药物的降脂效果无明显影响。详见表2。

表2 不同膳食胆固醇摄入人群服用他汀类药物1个月后血脂情况比较 (±s)

2.2 膳食胆固醇摄入量对他汀类药物相关的肝损伤情况 服用中等剂量他汀治疗1个月后复查肝功能指标ALT，发现高膳食胆固醇摄入组ALT>50 U/L有16例，发生率为8.38%，而低膳食胆固醇摄入组ALT>50 U/L有2例，发生率为1.02%，两组比较差异有统计学意义(χ2=11.805，P<0.05)。两组总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，比较差异无统计学意义。不同种类他汀类药物治疗人群中，阿托伐他汀组ALT增高8例，瑞舒伐他汀组ALT增高6例，普伐他汀组ALT增高4例，各组ALT增高率比较差异无统计学意义。

3 讨 论

目前，他汀类药物在全球被广泛使用，称之为“他汀的时代”[6]。调查研究表明，中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，且近年来不断增长[1]。根据1999年—2012年国家健康营养调查研究数据显示，使用他汀类药物治疗人数比例从1999年—2000年的7%增加至2011年—2012年的17%[4，7]。虽然他汀类药物是相对安全的药物，但是随着广泛使用，其副作用也越来越受到关注，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道。他汀类药物的副作用主要有肌肉不良反应、肝损伤、肾损伤、认知障碍、新发糖尿病等[8]。肝脏是胆固醇代谢他汀类药物发挥作用的主要场所[9]。多项长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀类药物应用与血清ALT及门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高存在相关性。在所有接受他汀类药物治疗的病人中，1%～2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍[10-11]。在一项包含9 360例药物警戒数据研究中，他汀类药物所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见，而且与他汀类药物可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率为0.2/100万[12]，提示他汀类药物有特异性肝损害，且不同个体肝损害表现有明显的异质性，但是目前他汀类药物相关肝损害的影响因素及发生机制尚不清楚。

本研究分析膳食胆固醇摄入对他汀类药物服用人群的影响，结果显示膳食胆固醇的摄入量不影响中等剂量他汀药物的降脂效果，提示在相同他汀类药物治疗条件下，减少膳食胆固醇摄入量并未降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，考虑与本研究观察时间短、样本量少有关，但是，这不应该被认为是放松饮食控制的依据，反而提示可能需要更加严格的饮食控制才能降低胆固醇水平，提高胆固醇达标率的正确做法。每日膳食胆固醇摄入≥3 g/L增加他汀类药物相关肝损伤的发生率，其中8.38%的病人在他汀类药物治疗1个月后已出现了ALT升高，提示膳食胆固醇摄入可能是他汀类药物诱导人类肝脏毒性反应的危险因素之一。

本研究从膳食角度揭示了外源性胆固醇(而非内源性胆固醇)对他汀类药物诱导的肝毒性作用，为他汀类药物的临床应用以及更好地为病人提供膳食营养指导提供了临床依据，但其具体作用机制仍需要进一步研究。