伴有2型糖尿病的腔隙性梗死脑小血管病与眼底视网膜病变的关系

朱 江，陈 彭 ，封 婷 ，王 迎 ，薛亚妮

随着脑血管病危险因素的高发及人口老龄化的加剧，脑小血管病日益增多，如脑小血管闭塞引起腔隙性梗死脑小血管病(LI)，随着磁共振各项技术的应用，大大提高了其检出率，但目前对腔隙性梗死脑小血管病认识仍处于探索阶段。眼底血管是循环系统中唯一可以在活体上进行观察的微循环，并且视网膜血管病变与脑小血管病的发病具有相似的危险因素[1]，糖尿病可以使视网膜病变和腔隙性脑梗死病人血管通透性增加、新生血管生成、血管组织屏障功能障碍。本研究收集伴有2型糖尿病的腔隙性梗死脑小血管病病人临床资料、发病危险因素、眼底病变发生情况，分析眼底病变与伴有2型糖尿病的腔隙性梗死脑小血管病的临床相关性，以期对腔隙性梗死脑小血管病早预测、早诊断、早治疗等提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月—2019年11月在榆林市第一医院神经内科住院的伴有2型糖尿病的腔隙性梗死脑小血管病病人40例，符合2017年版中国2型糖尿病防治指南的诊断标准[2]，同时符合2013年《中国脑小血管病诊治专家共识》标准。纳入标准：腔隙性脑梗死的临床表现，包括纯运动性偏瘫、纯感觉卒中、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫及构音障碍手笨拙综合征等，头颅MRI检查提示有腔隙性脑梗死灶[3]，即MRI上有着与脑脊液同样特点边界清晰的直径2～15 mm的区域，在T1加权成像(T1WI)呈明显的低信号，而T2加权成像(T2WI)上呈高信号。排除标准：有心脏瓣膜病、心房颤动、大动脉粥样硬化斑块脱落等栓子基础病人；存在中枢神经系统感染病变者；其他原因所致白质病变(如多发性硬化)；有MRI检查禁忌证及不能配合检查者；眼部各种炎性反应，近6个月有眼部手术史，如白内障抽取术、激光术等其他影响眼底病变的情况。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 评估病人临床资料，包括年龄、性别、入院时右上臂收缩压和舒张压，同时包括目前或以前吸烟(每天至少吸1支烟，并持续6个月以上)、大量饮酒(男性平均每日饮酒>2个标准饮酒量，女性平均每日饮酒>1个标准饮酒量)情况。

1.2.2 眼底血管检查 采用TOPCON3D OCT-1000眼底照相采集病人眼底图像，由专业眼科医师在不知病人病情的情况下对眼底检查，并获得双眼眼底图像。糖尿病视网膜病变(DR)分期[4]，非增生性DR(non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR)Ⅰ期(轻度非增生期)：仅有毛细血管瘤样膨出改变；Ⅱ期(中度非增生期)：介于轻度到重度之间的视网膜病变，可合并视网膜出血，硬渗和(或)棉絮斑；Ⅲ期(重度非增生期)：每象限视网膜内出血≥20个出血点，或者至少2个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1个象限视网膜内微血管异常，无明显特征的增生性DR。增生性DR Ⅳ期(增生早期)：出现视网膜新生血管或视乳头新生血管； Ⅴ期(纤维增生期)：出现纤维膜，可伴视网膜前出血或玻璃体出血； Ⅵ期(增生晚期)：牵拉性视网膜脱离，合并纤维膜，可合并或不合并玻璃体积血，也包括虹膜和房角的新生血管。

1.2.3 生化检查 清晨空腹采静脉血2份。一份用EDTA Na2抗凝，离心血浆后-20 ℃保存，分离血清于当日用全自动生化分析仪进行血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的测定。

1.2.4 影像学检查 行头颅MRI检查扫描，平扫采用常规轴面、矢状面及冠状面SE及TSE序列扫描，并加轴面FLAIR序列扫描，成像参数：T1WI[重复时间 (TR 500 ms，回波时间(TE)15 ms]和T2WI(TR4 000 ms，TE 90 ms)]，磁共振成像液衰减反转恢复系列(FLAIR)TR8 000 ms，TE110 ms，TI2 400 ms，层厚4～8 mm。记录皮质下白质或深部灰质内的腔隙性梗死脑小血管病病灶数量。

2 结 果

2.1 两组临床资料情况比较 将80例病人根据有无2型糖尿病分为伴有2型糖尿病组、不伴有2型糖尿病组，各40例。伴有2型糖尿病组血糖为6.68(5.34，8.40) mmol/L，不伴有2型糖尿病组血糖为5.28(4.16，6.21)mmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)，两组年龄、性别、吸烟史、酗酒史、收缩压、舒张压、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组眼底视网膜病变情况比较 伴有2型糖尿病组眼底视网膜病变28例(70.0%)，不伴2型糖尿病组眼底视网膜病变10例(25.0%)，差异有统计学意义(P<0.01)。其中，伴有2型糖尿病组视网膜病变Ⅰ期病人20例(71.4%)，不伴有2型糖尿病组Ⅰ期病人8例(80.0%)。详见表2。

表2 两组视网膜病变情况分析 单位：例(%)

2.3 眼底视网膜病变与伴有2型糖尿病腔隙性梗死脑小血管病病灶的相关性分析 Spearman相关分析显示，眼底视网膜病变与腔隙性梗死脑小血管病病灶数呈正相关(r=0.49，P<0.05)。详见图1。

图1 伴有2型糖尿病LI病灶与眼底视网膜病变分期相关性

3 讨 论

在2008年国际及欧洲卒中大会上提出了“小血管病引起大问题”的论点，因此，加强对脑小血管病的认识对于我国脑卒中的诊疗工作起着重要的作用，脑小血管病包括腔隙性脑梗死，其中由小动脉闭塞引起，病变部位为基底节和丘脑上2/3，其次为脑桥。当糖尿病累及脑血管时可比正常人更易发生脑卒中，发病时间也会提前10～15年[5]。糖尿病累及微小血管易引起视网膜病变并发症。本研究选择伴有2型糖尿病腔隙性梗死脑小血管病病人作为研究对象，眼底血管是全身唯一能直接无创观察小血管病变的窗口，本研究试图基于眼底病变与脑小血管病的研究为脑卒中发病风险的预测提供了一个新的视角。

本研究对比有无腔隙性梗死脑小血管病病人视网膜病变，发现伴有2型糖尿病组病人视网膜病变发病率高于不伴有2型糖尿病组，并且血糖高于不伴有2型糖尿病组，而年龄、血压和血脂比较无明显差别。机体在正常环境下，葡萄糖经过三羧酸循环进行代谢，在血糖增高条件下，多余的葡萄糖通过多元醇/醛糖还原酶途径进行代谢，可导致糖尿病病人体内山梨醇生成增加。山梨醇在细胞内代谢缓慢以致蓄积，导致细胞代谢异常，进而可导致微血管并发症的出现[6]。本研究发现视网膜病变Ⅰ期(轻度非增生期)，仅有毛细血管瘤样膨出改变循环中血糖增高对视网膜局部组织产生一系列的病理和生理改变，诱导视网膜血管内皮细胞中，硫氧还原蛋白作用蛋白(TXNIP)所介导的炎症反应涉及具有NF-KB结合位点的环氧合酶2(COX2)启动子区H3K9甲基化和乙酰化，参与了视网膜血管病变[7]。糖尿病病人视网膜病变早期因周细胞丢失、视网膜屏障破坏等功能性出血损伤而表现为小出血、硬性渗出等非增殖型糖尿病性视网膜病变[8]；随着病程进展，糖尿病介导的神经退化和胶质细胞炎症可进一步增加视网膜微小血管内周细胞和内皮细胞的凋亡[9]。从而导致病理性小血管形成，同时一系列血管生成因子、促红细胞生成素等因子上调，增加血管渗透和出血，进展为增殖型糖尿病性视网膜病变，高血糖对视网膜损害是持续性的，这可能与一种“高血糖记忆”相关，即高血糖状态恢复正常后，高血糖诱导的炎症、氧化应激、凋亡及基因突变等对微小血管的损伤作用仍在继续，从而加剧疾病进展及并发症的发生[10]。眼底视网膜病变分期有利于进一步与腔隙性脑梗死病灶数行相关性分析。

本研究结果显示，伴有2型糖尿病组病灶数与眼底视网膜病变分期密切相关，考虑与两者在解剖学上相似有关，视网膜血管与脑小血管同属颈内动脉分支，两者胚胎起源相同。卒中病人视网膜血管和颅内血管改变相似[11]，证实视网膜循环与颅内血管均起源于神经外胚层，而且视网膜在胚胎发育中是间脑的延伸，因此，视网膜与脑实质的微血管系统有相同的起源。高血糖可能通过改变血管的一些解剖结构，增加糖尿病性视网膜病变、脑卒中等并发症的发生风险；高血糖状态下缺血性脑卒中的风险升高6.3倍，而大动脉闭塞和腔隙性脑梗死的发病风险升高7倍[12]。视网膜病变与脑卒中的这种关系不仅是因为视网膜血管与脑血管的相似性，而且也在于两者均属于糖尿病病变损伤的主要靶器官。有研究表明，糖尿病导致的视网膜病变的发生、发展是脑卒中进展及预后不良的决定因素。发生于视网膜和脑组织中的糖尿病性血管病变涉及的病理机制主要包括酸中毒、氧化应激、MicroRNA表达异常、非酶糖基化作用、生长因子(如胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子)和炎性因子(如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化因子等)的表达等[13]。血管内皮生长因子的表达增加则是糖尿病性视网膜病变和脑卒中病人血管通透性增加、血管组织屏障功能障碍的主要原因。

以上这些因素的相互作用可改变血管内皮细胞渗透性和收缩功能，从而表现出一系列血管性视网膜病变征象。眼底镜检测这些病变，不仅可以早期评估和预防糖尿病性视网膜病变进展，且对于伴有糖尿病腔隙性梗死脑小血管病的早期治疗具有重要作用。由于眼底血管检查无创简便易行，视网膜病变的程度与腔隙性梗死的脑小血管病变相比具有一致性，其分级可以间接反映颅内病变程度，应将其作为脑血管病的常规筛查项目，作为脑小血管变化的临床观察窗口。