炙甘草汤治疗室性期前收缩的系统评价

牛平平

室性期前收缩(premature ventricular beats，PVB)是由希氏束分支以下的异位起搏点提前发生的心室激动，是最常见的室性心律失常，可触发室性心动过速和室性扑动或颤动。室性期前收缩可发生于任何年龄阶段的器质性心脏病病人，以中老年人多见，也可见于无器质性心脏病的青年人，轻者可无明显临床症状，严重者后果不容忽视。同时室性期前收缩的复发率亦较高，根治难度大，不仅损害健康，也在病人心理情绪、家庭经济负担方面带来巨大压力。室性期前收缩在传统西医治疗方面，虽然取得了一定的疗效，但因为西医抗心律失常药物同时存在致心律失常风险及西药不可避免的毒副作用，导致使用西药治疗仍然受到一定的限制性。而中医药在调理疾患时强调辨证施治，在诊治疾病的同时，全方位改善机体整体状态。室性期前收缩在中医学中属“心悸”“怔忡”范畴，经过长时间的中医临床验证，积累了诸多中医临床数据结果，证实了中医治疗该病的有效性，尤其是张仲景所创的炙甘草汤，由大枣、阿胶、桂枝、生地等组成，具有益气温阳、滋阴养血、复脉定悸的功效，炙甘草汤既发挥了其明确的有效性，又避免或减轻了抗心律失常西药常见的药毒性及副作用，从西药学角度分析，该组方能够改善心肌收缩力，恢复冠状动脉血液的有效供应，同时根据疾病的具体症状加减药物种类及分量，体现了治疗方案的针对性和灵活性[1]。但该相关临床研究目前存在着临床循证依据不足的问题，本研究拟对炙甘草汤治疗室性期前收缩的临床疗效进行系统评价，为炙甘草汤治疗室性期前收缩提供更加明确的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(RCT)；②研究对象：参照《实用内科学》[2]室性期前收缩诊断标准确定研究对象；③干预措施：治疗组采用包含炙甘草汤的中西医结合规范治疗，对照组采用不包含炙甘草汤的中西医常规规范治疗；④结局指标：临床有效率、动态心电图有效率、室性期前收缩次数。临床有效率判定标准参考2002年《中药新药临床研究指导原则》。

1.1.2 排除标准 数据结果不完善；动物及细胞实验研究、综述、个案分析、半随机对照试验、经验报道及无法获取全文资料的文献。

1.2 文献检索 检索中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国重要会议论文全文数据库、中国生物医学全文数据库(CBM)、万方数据库、PubMed、MedLine。检索时间为建库至2019年5月31日。中文检索词：“炙甘草汤”“心律失常”“室性早搏”“室性期前收缩”；英文检索词：“Zhi gan cao tang”“arrhythmia”“ventricular premature beats”。

中文检索式：

#1 主题词=“炙甘草汤/全部副主题/全部树”

#2 关键词=“心律失常” or “室性早搏” or “室性期前收缩”

#3 #1 and #2

英文检索式：

#1 “Zhi gan cao tang”[MeSH]

#2 “arrhythmia”[MeSH] or “ventricular premature beats”[MeSH]

#3 #1 and #2

1.3 文献整理与数据提取 根据制定的检索策略筛选文献，采用EndNote 4.0建立文献库并去除重复文献；由双人阅读题目和摘要，排除明显不相关的文献；阅读全文，根据纳入标准纳入文献，对于意见不一致的文献与第3位研究人员协商纳入。采用Excel建立数据库，提取文献题目、作者、出处、发表日期、基金支持、随机方法、随机隐藏分组、盲法、干预措施、样本量、临床疗效、心电图指标等。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准进行文献质量评价：①随机方法是否正确；②分配隐藏方案是否完善；③是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤选择性报告偏倚；⑥是否有其他偏倚来源。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用Q检验进行异质性分析，若I2<50%可认为多个同类研究异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%可认为各研究间异质性较大，选择随机效应模型，并进行敏感性分析和亚组分析。定性资料采用相对危险度(RR)、比值比(OR)评估，定量资料选择均方差(MD)评估，应用Z检验对合并效应量进行统计推断，若P<0.05则合并的效应量有统计学意义。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索数据库获得相关文献3 466篇，通过其他途径获得文献8篇，应用EndNote 4.0软件排除重复文献后得到文献308篇，通过阅读题目及摘要排除256篇，初步获得文献52篇；通过阅读全文剔除文献40篇，最后纳入文献12篇[3-14]，均为中文文献，涉及1 402例病人。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价结果(见表2)

表2 纳入研究质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率 10篇文献[3，6-14]报道了临床有效率，异质性检验：I2=35%，P=0.13，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组临床有效率优于对照组[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，Z=7.84，P<0.000 01]。详见图2。

图2 两组临床有效率比较的森林图

2.4.2 动态心电图有效率 5篇文献[4-5，7-8，10]报道了动态心电图有效率。异质性检验：I2=19%，P=0.29，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组动态心电图有效率优于治疗组[RR=1.22，95%CI(1.10，1.36)，Z=3.78，P=0.000 2]。详见图3。

图3 两组动态心电图有效率比较的森林图

2.4.3 室性期前收缩次数 5篇文献[5-6，9，12-13]报道了室性期前收缩次数。异质性检验：I2=64%，P=0.03，异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：MD=-362.80，95%CI(-443.46，-282.13)，Z=8.82，P<0.000 01。详见图4。但部分研究跨越无效线，且为随机效应模型，故进行敏感性分析和亚组分析。对室性期前收缩次数进行敏感性分析，分别对室性期前收缩次数较大的郭之云[6]、范红辉等[5]研究进行敏感性分析，去除郭之云研究后I2=71%(P<0.01)，去除范红辉等[5]研究后，I2=72%(P<0.01)；二者均去除后，I2=80%(P<0.01)，分析结果具有一定的稳定性，但是去除室性期前收缩数量较少的何德英等[9]、孙艳玲等[13]、苏欣[12]研究后进行分析，差异均无统计学意义(P>0.05)；若进行亚组分析，分为室性期前收缩次数较多组[5-6]及较少组[9，12-13]，其中，室性期前收缩次数较少组差异有统计学意义(P<0.01)，室性期前收缩次数较多组差异无统计学意义(P>0.05)。故总体上结果不稳定，不能认为炙甘草汤能够改善室性期前收缩次数。

图4 两组室性期前收缩次数有效率比较的森林图

2.5 发表偏倚 通过制作漏斗图对临床有效率研究的发表偏倚进行评价，漏斗图两侧趋势不对称，提示存在发表偏倚。详见图5。

图5 临床有效率漏斗图

2.6 不良反应 入选的研究中仅有文献[4]报道了1例不良反应，其余文献均未报道不良反应，表明炙甘草汤治疗室性期前收缩的安全性有待继续观察。

3 讨 论

本Meta分析结果显示：治疗组临床有效率[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，Z=7.84，P<0.000 01]与动态心电图有效率[RR=1.22，95%CI(1.10，1.36)，Z=3.78，P=0.000 2]优于对照组。室性期前收缩次数方面，经过敏感性分析和亚组分析，结果波动较大，不能认为炙甘草汤能够改善室性期前收缩次数，结论仍需要更多更高质量的研究来支持。本Meta分析存在纳入RCT质量普遍较低，缺乏大样本、多中心的RCT，样本量估算及随机方法欠明确，未追踪脱落与失访病例等问题，这会为疗效及安全性评价结果带来很大的测量偏倚风险。绘制的漏斗图显示存在发表偏倚，推测可能与此类临床研究报道不多，纳入的文献样本量较少有关。另外，本研究采用电子检索，缺乏传统的手工检索，可能没有收录目前仍处于研究阶段或尚未发表的研究结果。因此，现有证据表明，炙甘草汤治疗室性期前收缩的临床疗效改善确切，但炙甘草汤在改善室性期前收缩次数方面尚缺乏明确证据，仍需更多更严谨的RCT证实。

炙甘草汤是《伤寒论》治疗心动悸、脉结代的经验名方。其证是由伤寒汗、吐、下或失血后，或杂病阴血不足，阳气不振所致。阴血不足，血脉无以充盈，加之阳气不振，无力鼓动血脉，脉气不相接续，故脉结代；阴血不足，心体失养，或心阳虚弱，不能温养心脉，故心动悸。治宜滋心阴、养心血、益心气、温心阳，以复脉定悸。组方：炙甘草、生姜、桂枝、人参、生地黄、阿胶、麦门冬、麻仁、大枣，该方以炙甘草为君药，同时重用生地黄、阿胶、大枣以滋阴养血，人参、麦冬为臣以益气增液，桂枝佐以温经通脉，丹参、麦冬助益养精蓄血，生姜、大枣调和营卫，全方温而不躁，滋而不腻，共奏充气血、润经隧、和气机之效，最终达到阴阳调和、气血充足、去结代、通血脉的临床作用。常用于治疗功能性心律不齐、期前收缩等有心悸气短、脉结代者。现代西医药理学研究表明，中药炙甘草具有肾上腺皮质激素样作用，可提高应激状态下机体的适应性；生地黄具有强心、增强免疫功能等作用，大量应用生地黄可扩张肾血管、利尿[15]。既往研究结果显示，炙甘草汤具有抗心律失常、抗再灌注损伤的作用，能够降低室性心律失常的发生率，缩小再灌注后心肌受到损伤的范围，减少实验性动物的心律不齐及室性期前收缩的发生率，还有抗缺氧的作用[15]。

陈兰英等[16-17]研究炙甘草汤对气血两虚证心律失常大鼠血清炎性因子、心肌酶以及免疫系统的影响，结果提示炙甘草汤能明显改善模型大鼠心电图，延长心律失常的潜伏期，缩短心律失常的维持时间和降低心律失常的死亡率，提示炙甘草汤能改善大鼠免疫调节功能，且对大鼠气血两虚型心律失常有较好的治疗作用，其保护作用可能与改善介导心肌细胞的炎症反应及心肌酶的活性有关。李杰等[18]研究炙甘草汤含药血清对大鼠离体心室肌场电位的影响，提示10%与20%浓度的炙甘草汤含药血清均能延长心室肌场电位时限(fAPD)，减慢心率，具有抗室性心律失常效应。周承志等[19]采用单相动作电位记录技术研究炙甘草汤对正常家兔左心室电生理特性的影响，发现炙甘草汤能降低心率，延长单相动作电位时程(MAPD)，并缩小T波峰末间期与QT间期比值(Tp-e/QT)，减少室性心律失常发生，可能是炙甘草汤抗心律失常且相对安全的机制。张晓云等[20]通过观察炙甘草汤干预缺氧对离体豚鼠心肌细胞跨膜电位的影响，发现炙甘草汤对缺血缺氧导致的左心室流出道慢反应自律细胞的异常电生理所诱发的心律失常及心肌细胞损伤有显著保护作用。越来越多的动物实验正在逐步揭示炙甘草汤改善室性期前收缩的病理生理基础。

综上所述，炙甘草汤可以提高室性期前收缩临床有效率及动态心电图的有效率，但因纳入文献质量普遍较低，且样本数量偏少，因此，上述结论仍需多中心、大样本量及较高质量的临床试验来进一步证实。