中医药干预PLA2G6型帕金森病1例报道并文献复习

2021-06-23 06:25乔丹丹韩富华孙林娟
中西医结合心脑血管病杂志 2021年10期
关键词:多巴肌张力外显子

陶 庄,乔丹丹,陈 龙,韩富华,孙林娟

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)也称为震颤麻痹,是仅次于阿尔茨海默病的常见神经系统变性疾病,临床上以静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常为特征表现[1]。PLA2G6基因突变是大脑无异常铁沉积成人病人肌张力障碍-帕金森综合征发生的主要因素,PLA2G6基因为常染色体隐性遗传性帕金森病致病基因,主要临床表现有发育迟缓、肌张力障碍、大脑萎缩、轴索肿大,部分病人有大脑铁沉积等。现报告1例中医药干预治疗的PLA2G6型帕金森病病人,并复习相关文献,以期提高对本病的认识。

1 资 料

1.1 现病史 病人,男,33岁,中专学历,自由职业。因“渐进性四肢僵硬、无力2年”于2019年4月16日入院。病人于2017年5月无明显诱因出现左侧肢体僵硬,屈伸不利,行走不能,左上肢不自主抖动,言语欠清,并见多汗,性欲减退,遂病人就诊于北京某医院,考虑为“锥体外系综合征”,给予口服多巴丝肼片(具体药物剂量不详)治疗,起初症状改善明显,3个月后症状较前加重,出现异动症及开关现象,10个月前病人自行停用多巴丝肼片,继而渐进性出现明显四肢僵硬,不能独立站立及行走,需双人扶持,双上肢不自主抖动明显,遂来我院就诊。既往史(-)。个人史:无毒物、粉尘及放射性物质接触史,无吸烟、酗酒史。家族遗传病史(-),父母非近亲结婚。

1.2 体格检查 内科系统(-)。意识清,精神正常,构音欠清,记忆力、定向力、计算力、理解力正常。双瞳孔等大等圆,直径约3 mm,对光反射正常,双眼球向左右及上下方向运动灵活,粗测视野无缺损,眼震(-),复视(+),双侧额纹对称,左侧鼻唇沟略浅,示齿口角右偏,伸舌居中,软腭抬举有力,悬雍垂偏向右侧。颈软无抵抗,左侧肢体肌力Ⅴ(-)级,右侧肢体肌力Ⅴ级,四肢及躯干肌张力偏高,双上肢肌腱反射(+++),双下肢肌腱反射(+),左侧病理征(±),右侧病理征(+),左下肢针刺觉稍减退,双侧关节位置觉及深感觉正常,左侧指鼻试验欠稳准,双侧轮替试验、跟-膝-胫试验较稳准,闭目难立征(+)。

1.3 辅助检查 2019年4月16日,心电图:正常。2019年4月17日血清叶酸6.60 nmol/L。血生化:丙氨酸氨基转移酶71.70 U/L,总胆汁酸14.16 μmol/L,肌酐55.00 μmol/L,总二氧化碳21.90 mmol/L 。全血肌钙蛋白T定量测定0.023 ng/mL。血常规、脑利钠肽(BNP)、血管介质三项、高血压激素4项、感染疾病定量检测、甲状腺功能、糖化血红蛋白、凝血功能未见明显异常。2019年4月19日磁共振(MR)颅脑平扫+弥散、脑质磁共振成像(MRI)平扫未见异常,左侧下鼻甲肥大。2019年4月17日,统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分98分。Hoehn-Yahr分期5期。抑郁量表(CES-D)评分54分。简易精神状态检查量表(MMSE)评分28分。便秘量表评分10分。帕金森中医量表评分:主症8分,次症8分,兼症40分。2019年5月28日,家族全外显子检测:病人PLA2G6 基因复合杂合突变 [c.991G>T(p.Asp331Tyr)杂合突变及c.109C>T(p.Arg37Ter)杂合突变],其中c.109C>T(p.Arg37Ter)来自母亲,c.991G>T(p.Asp331Tyr)来源未知。详见表1、图1、图2。

表1 家族全外显子检测结果

图1 PLA2G6:NM_003560.2:c.991G>T(p.Asp331Tyr)

图2 PLA2G6:NM_003560.2:c.109C>T(p.Arg37Ter)

2 讨 论

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的常见神经系统变性疾病,以其典型核心症状静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常为特征表现,其发病率及患病率随年龄增长而增加,全球60岁以上人群中有2%~3%罹患此病[2],随着我国人口老龄化趋势的到来,我国帕金森病患病率不断上升。一项纳入13项横断面研究涉及1 226例帕金森病病人的Meta分析结果显示:1983年—2009年我国全人群帕金森病患病率为2/10万,797/10万人年[3]。流行病学资料显示,10%~15%的帕金森病病人有家族史,呈家族聚集性发病特点,其余呈散发性帕金森病,既往研究已定位13个帕金森病基因位点,分别命名为PARK1~13[4]。PLA2G6基因位于22q13.1,大小约为6.0 Mb,编码产生磷脂酶A2Ⅵ型,该基因有多个转录本,NM_003560编码806个氨基酸,具有磷脂酶活性,NM_003560.2:C.991G>T是一个错义变异,导致PLA2G6基因的第331号氨基酸由天冬氨酸变为酪氨酸,该变异在千人基因组的频率为0.000 2,在ExAC外显子数据库中频率为0.000 048(其中东亚人群的频率为0.001 39),在gnomAD外显子数据库中频率为0.000 044(其中东亚人群的频率为0.000 636),在ClinVar中,这个变异的致病性分级为致病,对应疾病为早发性帕金森病[5];NM_003560.2:C.109C>T是一个无义变异,导致PLA2G6基因的蛋白翻译提前终止,该变异在ExAC外显子数据库中频率为0.000 033(其中东亚人群的频率为0),在gnomAD外显子数据库中频率为0.000 037(其中东亚人群的频率为0),在ClinVar中,这个变异的致病性分级为致病,对应疾病为婴儿神经轴锁变性或脑组织铁沉积神经变性疾病[6-7]。有研究发现PLA2G6基因突变是大脑无异常铁沉积成人病人肌张力障碍-帕金森综合征发生的主要因素,对于肌张力障碍-帕金森综合征病人,而颅脑MRI检查无异常信号者,应考虑PLA2G6基因突变可能,故将PLA2G6基因位点命名为PARK14[8]。根据临床表现的不同,将与PLA2G6基因突变有关的帕金森病分为肌张力障碍-帕金森综合征、常染色体阴性遗传早发性帕金病综合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism,AREP)和早发性帕金森病(early-onset parkinsonism,EOP)[9]。本案中病人青年起病,病程进展迅速,以单侧肌张力障碍症状为首发症状,肌张力障碍和运动症状明显,随着疾病病程进展,病人四肢肌张力障碍症状明显,面部表情减少,双上肢静止性震颤,慌张步态,下肢拖拽,姿势平衡障碍,不能独自行走,病程中伴见便秘、多汗、性欲减退等自主神经功能障碍,抑郁量表评分提示抑郁状态,早期对多巴制剂反应较好,但其疗效减退迅速,后不规律服用多巴制剂,病情进展迅速;颅脑MRI检查未见明显异常,结合家族全外显子检测提示PLA2G6基因复合杂合突变,故该病人诊断为PLA2G6型帕金森病肌张力障碍-帕金森综合征型。

帕金森病属于中医学“震颤症”“头摇”“振摇”“震颤”“颤证”等病症范畴。对于本病的病因病机,历代医家认为该病多是本虚标实之证,肝肾两虚、气血亏耗是其本,风、痰、火、瘀、毒是其标,证型以痰热风动证、肝肾阴虚证、血虚风动证、血虚夹痰证、髓海不足证为主,疾病初期,以邪盛为主,本虚之象并不明显,治疗以清热、化痰、息风为主,病程长者,本虚之象常突出,常以滋补肝肾、益气养血、调阴补阳为治疗大法[10-12]。

病人因“渐进性四肢僵硬、无力2年” 于2019年4月16日就诊,刻下症见:精神状态差,肢体僵硬,左侧明显,不能独立站立及行走,需双人扶持,双上肢不自主震颤,言语不清,饮水呛咳,腰膝酸软,神疲乏力,胸闷脘痞,时有自汗,偶有头晕目眩,不欲饮食,小便正常,大便干硬,3日/次,舌质红,苔黄腻,脉沉弦细。西医诊断:肢体僵硬原因待查,中医诊断:痉证(病),肝肾亏虚,风痰上扰。中药予金水六君煎、四妙散、止痉散合四物汤加减,以培补肝肾、息风化痰、养血活血,具体方药:熟地黄30 g,当归12 g,法半夏10 g,化橘红10 g,茯苓30 g,白芍20 g,生甘草10 g,麸炒苍术12 g,关黄柏10 g,牛膝15 g,绵萆薢10 g,桑枝12 g,全蝎3 g,蜈蚣3 g,地龙10 g,麸炒薏苡仁15 g,炒僵蚕10 g,天麻10 g,羌活12 g,砂仁5 g,7付,水煎服,日一剂,分两次温服。因诊断不明确,考虑有代谢性疾病,西药予叶酸片5 mg口服,每日2次;辅酶Q1010 mg,每日3次。病人服药后肢体僵硬无力改善,可在家人搀扶下行走,双手震颤较前稍减轻,言语欠清,原方继服14付。

2019年6月4日复诊,病人肢体僵硬、不能行走、震颤、腰膝困重等症状较前未见明显改善,病人诉近日自觉烦躁,情绪低落,汗多且黏,盗汗,稍活动可浸湿衣被,纳食不香,偶有反酸,眩晕,白天困倦,夜间入睡困难,易醒口干不欲饮水,口黏腻,小便频,色黄,大便干,2~3日1次。舌红,边有齿痕,苔黄腻,脉沉弦。根据家族全外显子检测明确诊断为:PLA2G6型帕金森病。帕金森病属中医学“颤证”范畴,四诊合参,辨证为痰热内扰证。予温胆汤合四物汤加减,以清热化痰,养血息风,具体方药如下:法半夏10 g,化橘红10 g,茯神30 g,炙甘草10 g,竹茹10 g,麸炒枳实10 g,胆南星10 g,当归12 g,生地黄30 g,川芎10 g,白芍30 g,玫瑰花10 g,代代花10 g,地龙10 g,僵蚕10 g,28付,用法同前。诊断明确,停用叶酸和辅酶Q10。家属认为曾经服用美多芭无效,拒绝服用。

2019年7月2日三诊,病人服药后肢体僵硬症状明显改善,可自己行走,烦躁、汗出、眩晕、失眠症状也明显好转,病人纳食不香,小便频,色黄,原方加醋鸡内金10 g、猪苓10 g、盐车前子10 g、赤小豆10 g,28付,用法同前。查体仍有四肢肌张力增高,故说服家属后给病人加用多巴丝肼片0.125 g口服,每日3次。

病人服药后,症状明显改善,基本可正常生活,定期于门诊随诊至今,病情控制平稳。2019年11月19日复查:UPDRS评分30分,Hoehn-Yahr分期3期,CES-D量表评分14分,MMSE量表评分28分,便秘量表评分6分,帕金森中医量表评分:主症5分,次症4分,兼症32分。

病人青年起病,进展迅速,久病不愈,多因肾气不足,五脏根基不稳,易招外邪,扰动筋脉,又肝肾乙癸同源,水不涵木,下虚则高摇,故致肢体拘急颤动、言语不清、饮水呛咳之证,肾虚及脾,痰湿内生,而见胸闷脘痞、不欲饮食,亦可致头晕目眩之土不栽木之状,病久入络,脉络空虚,气虚不足则神疲乏力、时有自汗、大便干结难行,虚风内动,筋脉失养,不能自持,故而肢体无力、行走不能、运动迟缓。如明代孙一奎《赤水玄珠·颤振门》所言:“木火上盛,肾阴不充,下虚上实,实为痰火,虚则肾亏”。故予中药金水六君煎、四妙散、止痉散合四物汤加减,以培补肝肾、息风化痰、养血活血。病人服药后肢体僵硬等症状稍好转,但继服疗效欠佳,且服药后出现汗多、心烦症状,考虑病人为青壮年男性,虽病日久,但观其舌脉,正气尚存,予滋腻扶正之品太过,易使邪滞,助邪滋涨。邪聚日久化热,炼液为痰,痰热熏蒸,故见自汗盗汗,汗黏腻;痰热扰神,故见心烦、失眠等症状,故更方用温胆汤合四物汤加减,温胆汤清热化痰以驱邪为主,颤证多与风邪相关,“治风先治血,血行风自灭”,故取四物汤加减,以扶正驱邪。

PLA2G6型帕金森病多青年起病,病情进展迅速,肌张力障碍和运动症状突出,可以自主神经功能障碍、精神心理障碍为首发症状,渐进性出现帕金森病典型核心症状静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常,早期对多巴制剂反应较好,其疗效减退迅速伴严重异动症。中医药联合多巴制剂可提高PLA2G6型帕金森病临床疗效,减少副作用和多巴制剂的用量。

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