幽门螺杆菌感染与代谢综合征的相关性研究

郑旭林，蒋晓春，陈拥军

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是一种革兰氏阴性、微需氧、螺旋形细菌，主要定植在胃部。Hp感染可引起慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃腺癌和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病，被世界卫生组织确定为一级致癌因素[1,2]。Hp感染非常普遍，世界上约有超过一半的人口感染过Hp。感染的流行在不同的国家地区、年龄、种族、受教育情况及社会发展等方面有明显差异，在经济发展落后、医疗卫生水平较差的发展中国家中，患病率更高[3]。Hp主要通过细胞毒素相关基因A（CagA）和空泡毒素A（VacA）影响宿主生物，干扰宿主的免疫反应并引起促炎细胞因子大量释放[1,4]，如白介素IL-1、IL-6和TNF-α等多种细胞炎性因子的产生，引起胃粘膜炎症和全身炎性状态[4-6]。另外，长期促炎细胞因子的全身扩散可能是胃外表现的原因，近几十年来，越来越多的研究[2,3]表明Hp感染与血液、物质代谢、心血管、呼吸、皮肤、神经性和过敏性疾病等存在明显的相关性。

根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组III（NCEPATP-III）诊断标准[7]，代谢综合征（Metabolic syndrome，MetS）主要由以下主要成分组成：腹部肥胖、血糖升高或胰岛素抵抗（IR）、高血压和血脂异常。Hp感染和MetS都在全球范围内广泛传播，并且越来越多的证据表明Hp感染与MetS及其相关疾病发病率之间可能存在关联[2,8-11]。Refaeli R等[8]进行了一项大型横断面研究，在分析了147936例患者的临床资料后，发现与Hp感染有关的MetS发生率似乎显著增加，表明Hp引起的长期胃炎可能在代谢稳态中起作用。Yu Y等[11]的一项基于社区的大型研究，通过采用UBT方法诊断Hp感染，发现Hp感染增加了老年女性人群中发生MetS的风险。并且，根除Hp后可以改善或逆转MetS的相关临床指标[9]。

1 Hp感染与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）即葡萄糖耐量降低、高循环胰岛素水平和对胰岛素代谢作用敏感性降低的状态。IR是2型糖尿病自然病史的主要特征。Simon等[4]首先提出了Hp感染与糖尿病之间的联系，此后大量研究表明Hp感染导致的慢性炎症和IR是诱发糖尿病的致病机制，如Kayar等[12]的研究显示Hp感染与MetS、IR、炎症和糖尿病之间存在显着相关性，Upala等通过荟萃分析证明，Hp感染与IR呈正相关。IR的稳态模型评估（HOMA-IR）是评价全身IR的可靠替代指标，HOMA-IR得分高表示IR[13,14]。研究[1,6,13-15]表明Hp感染患者的平均空腹胰岛素水平和平均HOMA-IR显着增加，表明Hp感染与IR有关。Hp感染会增加50岁以下人群的IR和MetS[16]，亦会显著提高无症状患者的IR[17]，与Hp-糖尿病患者相比，Hp+糖尿病患者需要更高水平的血清胰岛素才能达到相同程度的血糖控制[18]，并且，根治Hp后可改善IR并减少炎症[14,15,17]。Hp感染引起的慢性炎症反应和相关的炎性细胞因子释放可能是Hp导致IR的潜在机制：①Hp感染引起多种细胞因子释放，如干扰素-γ、IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等，通过破坏细胞因子平衡，引起炎症级联反应，从而导致活性氧积聚，诱发IR[6,13-15]。②Hp感染会引起胃相关激素（如瘦素、生长素释放肽（Ghre⁃lin）、胃泌素和生长抑素等）分泌紊乱，胃泌素和瘦素水平升高，生长抑素和生长素释放肽水平降低可能会影响胰岛素释放及敏感性[4,7,14]。因此，Hp可通过诱发慢性炎症及影响胰岛素调节胃肠激素水平来促进IR。

2 Hp感染与血脂异常

血脂代谢紊乱是心脑血管疾病的常见危险因素，Hp感染改变了脂质谱，最终促进了动脉粥样硬化。Hp感染导致血浆总胆固醇（TC）、低密度胆固醇（LDL）和甘油三酯（TG）水平增加，高密度胆固醇（HDL）水平减少，并且根治Hp可通过抑制炎性细胞因子的释放改善脂质状况，降低TC、LDL、TG，升高HDL，能有效预防动脉粥样硬化进展[5,7,13-14，17-19]。Hp感染与血脂异常的潜在关系有：①Hp感染后诱导的慢性炎症可能通过炎性细胞因子如IL-1、IL-6或TNF-α介导脂质代谢紊乱[18]。如IL-6可增加肝脏糖异生和甘油三酯的产生，而TNF-α可通过抑制脂蛋白脂酶活性并激活肝脏脂肪生成来调节脂质水平，导致脂质分布异常，从而使血液中TG水平升高，HDL-C水平降低[17]。②另外，Hp感染导致IR，引起血糖代谢紊乱，亦可促进血脂代谢异常。

3 Hp感染与肥胖

肥胖已成为全球关注的健康问题，其流行率正在上升。许多研究结果表明Hp感染与肥胖有关。肥胖患者的Hp感染率较高[20]，Hp感染与BMI升高之间存在相关性[21]。CHEN LW等[16]一项基于社区的研究结果发现Hp感染且年龄小于50岁的患者可能会有增加肥胖的风险。XU X等[22]的一项meta分析发现Hp感染患者的BMI均值高于未感染者，肥胖人群的Hp感染率高于正常人群，表明Hp感染与肥胖呈正相关。不仅如此，一项调查235107名以色列人Hp感染的横断面研究[23]结果显示：Hp感染率在不同BMI人群之间具有差异性，且随着BMI的增高而增高。尽管Hp感染与肥胖或BMI之间有明显的相关性，但两者之间的具体关系仍不清楚，可能有一些潜在的机制。如前所述：①Hp感染引起胃肠道相关激素分泌紊乱，Ghrelin和瘦素均参与代谢控制和能量平衡，持续的慢性胃粘膜炎症可能会损害Ghrelin的产生、酰化、分泌等过程，导致食欲和体重的变化[22-24]。②IR是许多常见代谢异常的重要危险因素，Hp感染诱发IR，导致脂质、糖代谢紊乱。因此，Hp感染的人可能更容易肥胖。

4 Hp感染与高血压

高血压被认为是心血管事件和慢性肾脏疾病的重要危险因素，影响着大量人口的健康。高血压与慢性感染有关，Hp感染可能参与早期动脉粥样硬化[6]。WAN等[25]的研究发现Hp感染与中国成年人的高血压患病率呈正相关，并且Hp感染与较高的舒张压和平均动脉压独立相关，但与收缩压无关。CHUNG G E等[15]的研究发现Hp血清阳性与微量白蛋白尿独立相关，Hp血清阳性与糖尿病患者尿白蛋白与血肌酐之比的严重程度相关，表明Hp感染可能导致微血管损伤。Hp感染与高血压之间相互关联的可能机制有：①如前所述，Hp感染会导致IR，慢性高胰岛素血症导致血管舒张功能受损，增加外周血管张力；另外，胰岛素通过对肾小管的直接作用而表现出保钠作用，高胰岛素血症可能导致肾小管钠重吸收作用增强，通过增加血容量导致血压升高[26]。②动脉僵硬度是动脉粥样硬化的早期标志，是心血管事件和全因死亡率的独立预测因子。HDL具有动脉粥样硬化保护作用，Hp感染导致血脂异常，降低HDL水平，导致动脉粥样硬化，显著增加动脉僵硬度，降低动脉血管弹性，从而导致高血压及其他心血管疾病的发生[27]。③Hp感染导致血纤维蛋白原水平升高，抑制血管内皮中一氧化氮和一氧化氮合酶的产生，从而导致血管收缩和周围血管张力增加，引起高血压[26,28]。另外，根除Hp可以改善血管内皮功能障碍[9,27]。综上所述，慢性Hp感染通过触发慢性炎症反应并大量释放各种炎性细胞因子，从而导致血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化，引起高血压[19]。

5 总结

综上所述，Hp感染与MetS及其各组成部分之间存在明显的相关性。Hp感染引起慢性炎症反应，通过产生多种炎性细胞因子，调控胃肠道激素水平，引起物质代谢紊乱，并且各病理变化之间相互促进，相互影响，导致全身多系统病变。因此，根除Hp对预防代谢综合征及相关慢性疾病显得十分必要，但目前尚需要更多的研究予以证实。