不同频率重复经颅磁刺激对精神分裂症患者幻听及认知功能的影响

赵国宁，祝希泉，梁学军，徐东杰，刘 飞，靳丽娟

精神分裂症是一种临床常见的精神疾病，以妄想、幻觉、认知功能损害等为主要表现，对患者的生活质量和社会功能造成严重的影响，幻听和认知功能障碍对患者的影响尤其显著。目前药物治疗仍是精神分裂症的主要治疗方法，但是在治疗依从性差、药物副作用大、症状改善不明显等情形下，部分患者仍有幻听症状和认知障碍持续存在的现象。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一种安全无创的物理治疗手段，在精神分裂症的治疗中具有一定的效果。近年来，rTMS治疗精神分裂症疗效的报道虽多，但不同频率rTMS对精神分裂症不同症状的疗效比较研究报道较少。本研究就不同频率rTMS对幻听及认知功能障碍的改善进行临床观察。

1 对象和方法

1.1 对象 入组者为2018年1月至2019年12月在本院精神科住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版（In⁃ternational Statistical Classification of Diseases and Re⁃lated Health Problems:Tenth Revision,ICD-10）中精神分裂症的诊断标准；②年龄18～45岁；③病程≤6年；④听幻觉量表（Auditory Hallucinations Rating Scale,AHRS）评分≥4分；⑤入组前2周未服用过抗精神病药物。排除标准：颅脑外伤、脑器质性疾病、严重躯体疾病、物质滥用或依赖史、既往或家族史中有癫痫病史者、有金属植入物者及孕期妇女。共入组患者90例，按照干预模式不同随机分为三组：高频刺激组（=31）、低频刺激组（=29）、伪刺激组（=30）。三组均给予奥氮平治疗，在此基础上，高频刺激组给予10 Hz rTMS刺激，低频刺激组给予1 Hz rTMS刺激，伪刺激组给予伪刺激。三组间一般资料比较，差异均无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 三组间一般资料比较

本研究获得医院伦理委员会批准，所有受检者或其监护人对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 三组患者入院后均给予奥氮平（江苏豪森药业集团有限公司，5 mg/片，国药准字H20052688）单一药物治疗，起始剂量5 mg/d，2周内逐渐增加到稳定剂量15 mg/d至20 mg/d；研究期间不使用其他抗精神病药物。在药物治疗的基础上，采用英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪辅助治疗。在安静、舒适的治疗室内患者平卧，高频刺激组刺激频率10 Hz，刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质区（dorso⁃lateral prefrontal cortex,DLPFC），刺激强度100%运动阈值刺激，持续4 s，间隔26 s；每天20 min，每周5次，共20次；低频刺激组刺激频率1 Hz，rTMS线圈放置部位、采用强度、次数等与高频刺激组相同；伪刺激组给予rTMS伪刺激，rTMS线圈放置部位、采用强度、次数与其他两组相同，但线圈与头皮垂直，产生无效刺激。

1.2.2 幻听评估 于治疗前及治疗4周后采用AHRS评估患者幻听症状的严重程度，共10分，评分越高，幻听症状越严重。

1.2.3 认知功能检测 于治疗前及治疗4周后应用简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）结合蒙特利尔认知评估量表（montreal cogni⁃tive assessment,MoCA）评估认知功能状况。MMSE共有30题，包括注意与计算、记忆力、语言复述、阅读理解、图形描画等11项内容；总分27～30分为正常，21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度认知功能障碍。MoCA包括复制立方体、数字广度、警觉性任务、语言流畅性测验、延迟回忆等12项内容，共30题；总分26～30分为正常，0～25分为认知功能障碍。MMSE和MoCA评分越低，提示认知功能障碍越严重。

2 结果

2.1 高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组用药情况比较 入组者均完成了4周观察。奥氮平剂量高频刺激组为（15.8±3.5）mg/d，低频刺激组为（16.2±3.4）mg/d，伪刺激组为（15.9±3.7）mg/d；三组服用奥氮平剂量比较差异无统计学意义（＞0.05）。

2.2 高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组治疗前后幻听情况比较 治疗前，三组间AHRS总分比较差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，三组间AHRS总分均低于治疗前。高频刺激组和低频刺激组的AHRS总分均低于伪刺激组；低频刺激组的AHRS总分低于高频刺激组，均差异有统计学意义（＜0.05）。见表2。

表2 高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组治疗前后的AHRS总分（±s）

2.3 高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组治疗前后认知功能情况比较

2.3.1 治疗前后高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组的MMSE评分比较 治疗前，三组间MMSE评分差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，高频刺激组除语言复述和阅读理解因子分外，总分和其它因子分均高于治疗前，且均高于低频刺激组和伪刺激组，均差异有统计学意义（＜0.05）；低频刺激组的总分和地点定向、时间定向、注意与计算、回忆能力、记忆力、语言理解等因子分高于治疗前，且高于伪刺激组，均差异有统计学意义（＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组的MMSE评分比较（±s）

2.3.2 治疗前后高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组的MoCA评分比较 治疗前，三组间MoCA评分差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，高频刺激组除复制立方体和重复句子因子分外，总分和其它因子分均高于治疗前，且均高于低频刺激组和伪刺激组，均差异有统计学意义（＜0.05）；低频刺激组的总分和连线、动物命名、抽象、连续减7、重复句子、延迟回忆、时间和空间定向力等因子分高于治疗前，且高于伪刺激组，均差异有统计学意义（＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后高频刺激组、低频刺激组和伪刺激组的MoCA评分比较（±s）

3 讨论

精神分裂症常伴有幻听和认知功能障碍症状，相关研究表明，精神分裂症幻听与额叶兴奋性增加和额颞叶联络异常有关，认知功能障碍的生理机制可能与前额叶背外侧皮层内的功能障碍及其连接受损有关。对大脑前额叶背侧皮层进行rTMS刺激，可以改善幻听症状，也可以改善认知功能障碍。MMSE是最常用的认知障碍筛查量表，其优点是使用方便，但对视空间、抽象思维以及执行功能等能力缺少较有效的评估，因此敏感度较差，易受年龄、社会经济状况和教育水平等因素的影响；而MoCA虽然题目相对较难，但敏感性较高、涵盖的认知领域全面。本研究通过MMSE联合MoCA能更精确地评估患者的认知功能状况。

本研究观察了重复的高低频率经颅磁刺激在改善精神分裂症伴随的幻听和认知功能障碍中的作用，经过rTMS治疗4周后，低频刺激组的幻听症状比高频刺激组和伪刺激组改善的更加明显，与目前研究结果一致。低频rTMS改善幻听症状的效果要优于高频rTMS，可能是低频rTMS在脑组织内诱发出的感应电流能够直接抑制大脑神经元的活动，从而减少局部脑区的代谢水平及血流，故能更加有效地改善精神分裂症患者的幻听症状。

经过rTMS治疗4周后，针对MMSE的研究发现，高频经颅磁刺激在注意与计算、记忆力、语言理解、语言表达和图形描画等多个方面比低频刺激组和伪刺激组改善的更加明显。针对MoCA的研究发现，高频经颅磁刺激在画钟、数字广度、连续减7、警觉性任务和语言流畅性测验等多个方面比低频刺激组和伪刺激组改善的更加明显。表明高频rTMS改善认知功能障碍的效果优于低频rTMS和伪刺激组，这与吕伟、赵春梅的研究结果一致。

总之，高频和低频的rTMS均能不同程度的改善幻听症状和认知功能障碍。针对幻听症状明显的患者优先考虑给予低频rTMS，而对于认知功能障碍损害严重的患者可以优先考虑给予高频rTMS。本项目研究周期较短，仍需要进一步开展长时程的疗效对比观察。