偏头痛与肠易激综合征发病相关性：一项基于观察性研究的Meta分析

陈星宇，陆文婷，胡伟尚，倪夕秀，余 阳，罗月红，赵 凌

偏头痛是一种致残性原发性头痛，临床特征主要为复发性单侧搏动性头痛，且常伴有腹泻、便秘、消化不良等胃肠道症状。根据2017年中国头痛疾病负担调查发现，自1990-2017年间，中国偏头痛的患病率增加了34.9%，目前在中国人口中的患病率在10.1%至11.7%之间，在女性中更为常见[1,2]。肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一种慢性致残性功能性肠道疾病，多以腹部不适、排便习惯改变、大便性状异常为主要特征，其在一般人群中患病率约在在7%到16%之间，在女性和年轻人中最为常见[3]。

偏头痛与胃肠道疾病关系密切。2017年一项研究[4]显示，偏头痛与功能性消化不良、IBS以及腹型偏头痛三种胃肠道疾病存在显著的相关性。IBS与偏头痛有许多相似的特征，如：女性患病风险高，常有家族病史，常由诱因引发，与精神因素相关等[5]。分析偏头痛与肠易激综合征的关联可能是进一步完善偏头痛及IBS发病机制、指导治疗新方向的关键所在。本研究采用Meta分析方法对已发表的相关观察性研究进行系统分析，旨在确定偏头痛患者和健康对照组中IBS的发病情况，以确定偏头痛是否是IBS的风险因素，为揭示偏头痛的病理生理机制提供更有力的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：选择探讨偏头痛与肠易激综合征发病率关系的观察性研究，包括队列研究、病例对照研究、横断面研究；②研究对象：研究对象为人群，需以偏头痛患病为暴露因素，以IBS患病为结局；③干预措施：将偏头痛患者与未患偏头痛的对照组人群进行对比；④结局指标：暴露于偏头痛的人群较非暴露于偏头痛人群的IBS患病风险，以OR、RR、HR等形式表示，或提供足够的数据以计算OR值。

1.1.2 排除标准 不符合本研究的纳入标准：①研究无对照组，未报告偏头痛患者的IBS患病率或未提供足够的数据以支撑计算；②原始文献未报告明确的试验方法，质量较低，不能准确界定偏头痛与头痛的区别；③重复发表的文献及无法获得原文的文献。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 使用计算机检索各类中外电子数据库，包括PubMed、Embase、Web of Science、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WFSD）。检索时限设定为从建库至2020年12月10日。应用MeSH主题词表作为搜索词参考，中文检索词包括：偏头痛、头痛、肠易激综合征、肠躁症等；英文检索词包括：Migraine dis⁃orders；Headache；Irritable Bowel Syndrome；Irritable co⁃lon。研究同时对相关文献的参考文献进行拓展检索、对相关主题的期刊进行手工检索，以扩大搜索结果的范围。

1.2.2 数据提取与研究质量分析 两名研究员独立进行数据提取工作，研究员使用Endnote软件合并数据库搜索结果，并删除重复的文章，研究员通过独立浏览题目、摘要及全文确定相关文献，如遇分歧则通过讨论或由第3位研究者决定是否纳入。每项纳入研究均记录基本信息、参与者概况、疾病定义、结局指标四个部分。基本信息包括：纳入研究、研究地区、设计类型；受试者概况包括：受试者人数、年龄范围；疾病定义包括：偏头痛与IBS的诊断标准；结局指标包括：偏头痛组总人数；IBS组总人数；共病患者人数；偏头痛患者较非偏头痛患者的IBS发病风险。研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（newcastle-otta⁃wa scale,NOS）对队列研究、病例对照研究进行方法学质量评价，通常认为文献评价在0～3分为低质量研究，4～6分为中等质量研究，7～9分为高质量研究；采用美国卫生保健质量和研究机构（agency for health⁃care research and quality,AHRQ）推荐的横断面研究量表对横断面研究进行质量评估，评估标准定义为：若答案为“低风险”，则记1分，0～3分为低质量，4～6分为中等质量，7～9分为高质量[6]。在提取资料及质量分析后两名研究者进行交叉核对，如遇分歧则通过讨论或由第3位研究者决定。

1.3 统计学处理 本研究使用RevMan 5.3统计软件对符合条件的数据进行分析，通过纳入的队列研究[7,8]可推算出偏头痛患者发生IBS的发病率＜10%，可将OR与RR视为近似可等，且HR与RR的估计效应值近似，因此采用OR及其95%CI将纳入的效应指标进行合并[9]。对最终纳入研究进行异质性检验，异质性检验采用I2指数判断（I2＜25%视作无异质性；25%≤I2＜50%，异质性低；50%≤I2＜75%，异质性中；I2≥75%，异质性高，若不大于50%，其异质性可以接受）。异质性不明显时（I2＜50%），研究将采用固定效应模型以计算合并效应尺度，当检测到显著异质性（I2≥50%）时，将采用随机效应模型以计算合并效应尺度，并使用“去除单项研究法”进行敏感性分析，同时通过对研究类型、研究区域进行亚组分析以调查异质性的可能来源。若纳入文献数量大于10篇，将通过漏斗图对称性来评估纳入研究是否有发表偏倚。若异质性无法控制，将只行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果 通过检索各个数据库共获得1195篇文献，其中英文1150篇，中文45篇，通过标题、摘要、全文逐层剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入10项研究：病例-对照研究2项、队列研究2项、横断面研究6项、英文9项、中文1项。所有研究都以偏头痛患病为暴露因素，以IBS患病为结局，在文献中已给出校正影响因素后的效应值或提供足够的数据以计算OR值，纳入研究总人数为91198。流程见图1。

图1 纳入研究流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

本研究总结了1997年至2018年2月间进行的10项观察性研究的结果，研究类型包括横断面研究、病例-对照研究及队列研究。采用NOS量表对病例对照研究及队列研究进行评价，采用AHRQ量表对横断面研究进行评价，研究质量多为中低水平，NOS得分平均为5.5分，AHRQ得分平均为3.8分。基本特征及具体结果见表1。

表1 纳入研究基本特征及质量评价得分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 偏头痛与IBS发病的相关性 对最终纳入的10项研究进行Meta分析，异质性检验显示异质性较高（I2=76%），故采用随机效应模型进行合并。从10项研究中提取或计算相关效应量并进行合并，结果显示偏头痛患者较无偏头痛对照组患IBS的风险增加2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），结果有统计学意义。见图2。

图2 偏头痛与IBS发病风险的Meta分析结果

2.3.2 敏感性分析 通过逐项剔除研究进行敏感性分析，观察异质性变化情况，并分析合并结果的稳定性。分析发现异质性始终处于中高，变化不明显；依次剔除时剩余文献的合并效应OR值变化范围为（2.23-2.58），95%CI值的下限均≥1.81，上限均≤3.39，未出现统计学差异消失情况。因此，可认为本研究纳入文献敏感性低，结果较为稳健，但须进一步通过亚组分析以确定异质性来源。

2.3.3 不同研究类型中偏头痛与IBS发病风险的相关性 按照研究的类型进行亚组分析，2项病例对照研究[4,12]异质性分析提示无异质性（I2=0%），使用固定效应模型合并效应量，结果显示偏头痛增加IBS的发病风险（OR=3.07，95%CI:2.52-3.75，P＜0.01）；6项横断面研究[10,11,13-16]异质性分析提示低异质性（I2=48%），使用固定效应模型合并效应量，结果显示偏头痛增加IBS的发病风险（OR=2.42,95%CI:1.96-2.98,P＜0.01）。2项队列研究[7,8]异质性分析提示异质性高（I2=75%），故不进行合并，仅进行描述性分析：2项队列研究分析结果都显示偏头痛可导致IBS患病率增加，但样本量与Wu,M.F等的研究有较大差距，且Lau,C.I等的研究纳入病人的周期很长，而结束随访的时间固定，可能会导致样本间的随访时间差异过大，此与Wu,M.F等的研究中样本随访时间规定为7年区别较大，这可能是两项队列研究合并后异质性较大的原因。见图3。

图3 不同研究类型中偏头痛与IBS发病风险的相关性

2.3.4 不同研究区域中偏头痛与IBS发病风险的相关性 按照研究的区域进行亚组分析，“欧洲”组3项研究[4,10,12]的异质性分析提示无异质性（I2=0%），采用固定效应模型合并效应量，结果显示偏头痛增加IBS的发病风险（OR=3.08，95%CI:2.54-3.73,P＜0.01）；“亚洲”组6项研究[7,8,13-16]的异质性分析提示异质性较高（I2=58%），逐项剔除研究进行敏感性分析后发现，剔除Martami,F等的研究后异质性降低（I2=43%），“亚洲”组合并效应量从“OR=1.87，95%CI:1.71-2.04”变为“OR=1.85,95%CI:1.69-2.02”，差异具有统计学意义，提示该研究为异质性来源，剔除后“亚洲”组合并效应量结果显示偏头痛可增加IBS的发病风险。具体分析发现，该项研究得到的效应量为“OR=5.16,95%CI:2.07-12.86”，可见其95%置信区间与“亚洲”组其余各项研究相比明显较宽，用样本指标估计总体参数的可靠性较差，从而导致合并后的异质性升高。对仅有1项的“美洲”组研究[11]进行描述性分析发现，纳入研究共486人，患偏头痛人群所患IBS的风险是未患偏头痛人群的3.23倍（OR=3.23，95%CI:2.07-5.04,P＜0.01）。见图4。

图4 不同研究区域中偏头痛与IBS发病风险的相关性

2.3.5 发表偏倚 对纳入的10个研究行漏斗图分析，如图5所示，基于随机效应模型的漏斗图显示左右明显不对称，提示该研究可能存在部分因阴性、或相关性较弱的结果未发表所导致的发表偏倚。

图5 偏头痛与IBS发病风险的相关漏斗图

3 讨论

本文是第一篇基于观察性研究探究偏头痛与IBS发病关联性的Meta分析。Meta分析结果显示，偏头痛患者患IBS的可能性约为非偏头痛患者的2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），提示偏头痛可能是IBS的风险因素。

亚组分析结果显示，研究区域与类型的不同导致了异质性的增高。“欧洲”组3项研究合并效应OR值（OR=3.08）较“亚洲”组5项研究合并效应OR值（OR=1.85）更高。流行病学研究显示，偏头痛及肠易激综合征的患病率在欧洲地区（包括德国、瑞典、法国等）都明显高于以中国为代表的亚洲国家[17,18]，地区内更高的疾病患病率可能是增加两类疾病相关性的重要原因，这可能与不同地区的经济水平差异、疾病就诊率及检出率有关，目前尚无研究对人种与两病的相关性进行分析。分析同时还显示，病例对照研究组与横断面研究组合并异质性较低，队列研究组合并后异质性较高。这可能由于不同队列研究进行结果校正的因素、随访时间及随访率不同，且样本量大导致置信区间较窄，故容易出现方法学异质性及统计学异质性，不利于其在Meta分析中进行合并处理。描述性分析发现，两项队列研究结果与横断面、病例对照组合并后结果较为一致，增加了Meta分析的可信度。

本研究以偏头痛患病为暴露因素，以IBS患病为结局纳入相关研究。而一项关于IBS患者与非IBS患者偏头痛发生率的大样本病例对照研究结果显示，IBS患者的偏头痛发病风险是非IBS患者的1.6倍[19]。结合本研究结果来看，患有IBS与偏头痛中的其中一种，都会增加患有另一种疾病的几率，我们认为，偏头痛与IBS是相互作用，相互影响的关系，两者的病理生理机制具有共同点。多篇纳入研究[10,15,16]显示，情绪障碍可影响偏头痛的发生发展。抑郁、恐慌症等情绪障碍是偏头痛患病的风险因素[20]。同时，IBS也常伴有情绪障碍及心理疾病，腹泻型IBS常表现为因感到压力或焦虑情绪而腹泻，可通过抗抑郁药及心理疗法治疗[21]。

“脑-肠-菌轴”通过内分泌、神经传导或免疫激活等途径将中枢神经信号与外周肠道的功能和机制联系起来，是实现中枢神经系统与肠神经系统双向调节的重要通路[22,23]。压力及情绪障碍与菌群失调相关，研究发现，心理应激因素可激活HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统），刺激下丘脑释放CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）。CRH不仅可激活增强肠道的敏感性，还可引起肾上腺释放皮质醇，这可能导致肠粘膜屏障被破坏，肠道通透性增加，肠道菌群结构改变[24,25]。肠道菌群的紊乱会导致促炎细胞因子的生成及细菌内毒素的释放，其在肠道中可敏化传入神经末梢，诱发内脏疼痛，并导致胃肠功能的紊乱，从而出现腹痛、腹泻等IBS症状。这些促炎细胞因子及细菌内毒素同时可激活三叉神经血管激活系统，释放CGRP等血管活性物质，从而引起局部神经源性炎症，导致偏头痛的搏动性疼痛症状[26]。

IBS与偏头痛同属慢性疾病，Li C等[15]的研究指出，头痛发作频率较高、病程较长的偏头痛患者，IBS的发病风险更高，提示IBS与偏头痛慢性化相关。中枢敏化是偏头痛慢性化的重要机制，三叉神经血管通路被频繁激活可导致慢性偏头痛中枢敏化[27]。肠道的高敏感性是IBS的特征，5-HT在肠内的增加及肠道菌群紊乱可导致肠道高敏。肠道的高敏感与中枢敏化可能存在一定联系，研究显示，IBS可增加结肠内嗜铬细胞与5-HT的含量，同时激活中枢神经系统，导致中枢c-fos的表达增加[28]。

因此我们推测，心理压力与情绪障碍可能是两病发病机制的重要一环，通过脑-肠轴将两病相连，偏头痛的发展可增加IBS的发病几率，IBS的发生发展可能增加偏头痛的慢性化风险。偏头痛疾病治疗上首先要注意对胃肠道症状的干预，并观察是否合并IBS；其次，对IBS等合并胃肠道疾病进行重视与及时干预，可在治疗过程中采用阿米替林等抗抑郁药物同时对两病进行调节，避免IBS在诊疗过程中得不到控制从而促成慢性偏头痛；最后应注意对负性情绪及焦虑、抑郁等合并情绪障碍的调节，依照其严重程度采用药物治疗或心理疏导方法进行干预，以控制偏头痛及其合并症的发生发展。

本研究仍存在一定不足，首先，研究的质量总体较低，部分纳入研究未对混杂因素校正分析，对本研究所得出的观点支撑不足；此外，本研究存在一定的发表偏倚，提示纳入文献数量仍有不足，并存在一定阴性结果未发表，降低了研究结果的可信度。目前的证据表明，偏头痛可能是IBS发病的风险因素，有必要在偏头痛的诊疗过程中加强对IBS的预防，但仍需更多高质量的大样本研究以支持。