老年ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗后的临床效果及预后影响因素

张留福 席春华 董斌 王玉婷 王蓓蓓

(安徽医科大学第三附属医院 合肥市第一人民医院神经内科，安徽 合肥 230061)

急性脑梗死(ACI)是多种原因引起脑动脉血管狭窄或闭塞后，血管远端组织局部血流障碍所致的组织缺血缺氧、脑细胞坏死，并最终导致神经功能障碍，已成为我国第一致死性疾病，并有高致残率〔1〕。老年群体是ACI的高发群体，尤其随着我国人口老龄化加剧，60岁以上群体的ACI发生率也逐渐增长，严重增加家庭及社会负担〔2，3〕。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是改善ACI患者预后的重要治疗方式，相关指南也建议18～80岁的ACI患者在发病4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗，但rt-PA静脉溶栓也存在高出血风险，部分患者在接受rt-PA静脉溶栓治疗后神经功能并未获得改善，甚至进一步恶化、死亡〔4，5〕。当前研究ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗后预后不良的影响因素报道并不少见，但因研究多为回顾性分析，在采集影响因素上存在局限性，不同研究报道结论也存在差异〔6，7〕。本研究探究rt-PA静脉溶栓治疗疗效及对预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年9月至2020年8月安徽医科大学第三附属医院接受rt-PA静脉溶栓治疗的ACI患者112例，男62例，女50例，年龄61～87〔平均(71.27±5.63)〕岁。纳入标准：①年龄>60岁；②符合ACI诊断标准〔7〕；③发病至rt-PA静脉溶栓时间<4.5 h；④首次ACI；⑤临床资料可满足研究需求。排除标准：①入院前已存在神经功能缺损；②不符合rt-PA静脉溶栓指征；③急诊rt-PA静脉溶栓联合血管内治疗。

1.2分组方法 由两位神经内科主治医师采用双盲法在治疗后90 d时对患者进行改良Rankin量表(mRS)评分〔8〕，若意见不统一则协商统一并作出最终评分。依据治疗后90 d时的mRS评分将患者分预后良好组、预后不良组。mRS评分0～2分为预后良好，0分为完全没有任何残障；1分为尽管有神经功能缺损症状，但未见明显残障，可完成所有经常从事的职责及活动；2分为轻度残障。3～6分为预后不良，3分为中度残障，4分为重度残障，5分为严重残障，6分为死亡。

1.3研究方法 治疗方法：所有患者参照《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(2012版)》〔9〕接受规范rt-PA静脉溶栓，剂量0.9 mg/kg(最大剂量≤90 mg)，先静脉推注10%，1 min内推注完毕，剩余90%随后静脉泵入，时间为60 min，结束后生理盐水冲管；rt-PA静脉溶栓治疗期间及治疗后24 h内不使用抗凝、抗血小板及其他溶栓药物，24 h后接受颅脑CT观察颅内出血情况，若无颅内出血则接受氯吡格雷(Sanofi Clir SNC，H20171238)+阿司匹林(河北瑞森药业有限公司，H20173209)双抗血小板治疗；并采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔10〕评分评价神经功能缺损情况。资料采集：查阅电子病历采集患者临床疗效指标、一般资料等。①临床疗效：依据基线NIHSS评分、治疗后24 h时的NIHSS评分将临床疗效分有效(NIHSS评分较溶栓前基线NIHSS减少，且NIHSS减少≥4分)、无效(NIHSS评分较溶栓前基线NIHSS减少<4分或增加)。②一般资料：包括年龄、性别、既往史(高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、心房颤动等)、药物史(阿司匹林、华法林)、吸烟史、急性脑卒中Org 10172治疗试验(TOAST)分型、英国牛津郡社区脑卒中项目(OCSP)分型。其中TOAST分型〔11〕包括大动脉粥样硬化型脑卒中(LAA)、小动脉闭塞型(SAO)、心源性脑栓塞(CE)、其他原因所致的缺血性脑卒中(SOE)、不明原因的缺血性脑卒中(SUE)；OCSP分型〔12〕包括完全前循环型、部分前循环型、部分前循环型、后循环型、腔隙性梗死型。③其他资料：包括入院时收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、凝血酶原时间(PT)、国际标准比值(INR)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数(PLT)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、NIHSS评分及Fazekas量表评分；另记录就诊至溶栓时间、发病至溶栓时间，治疗后24 h时的NIHSS评分；其中Fazekas 量表评分参照入院时MRI检查结果，分别评价脑室旁脑白质高信号、深部脑白质高信号，两者累计则为Fazekas 量表总分，总分0～6分，按0分、1～2分、3～4分、5～6分对应无、轻度、中度、重度。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件进行χ2检验、秩和检验、t检验、非参数检验、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1临床疗效 112例老年ACI患者中，45例治疗有效，有效率为40.18%。治疗后90 d，55例mRS评分为0～2分，提示预后良好，其余57例mRS评分为3～6分，提示预后不良。

2.2两组一般资料比较 两组年龄、性别、高血压、冠心病、阿司匹林史、华法林史、吸烟史差异无统计学意义(P>0.05)，但两组糖尿病、高脂血症、心房颤动比例、TOAST分型、OCSP分型差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3两组其他基线资料比较 两组基线SBP、DBP、PT、INR、FIB、PLT、TG、TC、Hcy、UA及就诊至溶栓时间差异无统计学意义(P>0.05)，但两组基线血糖、HbA1c、APTT、LDL-C、NIHSS评分、24 h NIHSS评分、Fazekas评分及发病至溶栓时间差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

表2 两组其他基线资料比较

2.4预后Logistic回归分析 以两组比较差异有统计学意义变量血糖(有=1、无=0)、糖尿病(有=1、无=0)、高脂血症(有=1、无=0)、心房颤动(有=1、无=0)、TOAST分型(LAA型=1、SAO型=2、CE型=3、SOE型或SUE型=4)、OCSP分型(完全前循环型=1、部分前循环型=2、后循环型=3、腔隙性梗死型=4)、基线血糖(连续变量)、基线HbA1c(连续变量)、基线APTT(连续变量)、基线LDL-C(连续变量)、基线NIHSS评分(连续变量)、基线Fazekas 评分(0分=0、1～2分=1、3～4分=2、5～6分=3)、发病至溶栓时间(连续变量)、24 h NIHSS评分(连续变量)为协变量，预后(预后不良=1、预后良好=0)为因变量进行Logistic回归分析，结果显示高脂血症、心房颤动、TOAST分型CE型、OCSP分型腔隙性脑梗死型、LDL-C、Fazekas评分 3～4分及5～6分、发病至溶栓时间、24h NIHSS评分均是老年ACI患者rt-PA溶栓治疗预后不良的独立影响因素，其中OCSP分型为腔隙性脑梗死型是保护因素，见表3。

表3 预后Logistic回归分析

3 讨 论

ACI超急性期的根本治疗目的是再通责任血管，恢复缺血损伤区脑组织灌注。而当前相关指南推荐的血管再通方式虽有静脉溶栓、血管内机械取栓治疗，而后者对设备、技术等的要求较高，而前者简便、易行、价格低廉，当前仍是ACI超急性期首选的再灌注治疗方案〔13〕。但rt-PA静脉溶栓不仅有严格的时间窗，且存在颅内出血风险，因此经rt-PA静脉溶栓治疗后获益患者仍未达到预期效果。本研究显示，112例老年ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗有效率仅为40.18%，这与往期报道结论相似〔14〕，均提示老年ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗的临床疗效仍有待提升。往期也有大量研究分析rt-PA静脉溶栓治疗患者的预后影响因素，但至今相关影响因素仍未统一〔15，16〕。

高脂血症是ACI的重要病理机制，也是脑血管病独立危险因素之一，本研究显示较未合并高脂血症患者，合并高脂血症患者预后不良的风险增加2.266倍，这与往期报道结论相符〔17〕。而LDL-C则在胆固醇转运中扮演重要角色，也是促进动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一，分析LDL-C之所以是老年ACI患者rt-PA溶栓治疗预后不良的独立危险因素，可能因缺血损伤后LDL-C可被氧化，形成氧化型LDL(ox-LDL)，其可调控白细胞凋亡、释放炎性因子、诱导血小板聚集黏附等，多种途径抑制缺血区域侧支循环建立，弱化rt-PA静脉溶栓治疗效果〔18〕。本研究显示较无心房颤动患者，合并心房颤动患者预后不良的风险增加1.672倍，心房颤动也是CE型脑卒中的最常见病因，本研究也显示较TOAST分型LAA型，CE型患者预后不良的风险增加2.266倍。分析此类患者预后不良的原因，心源性栓子脱落引起脑供血大血管急性闭塞，无法迅速形成侧支循环，此类患者脑梗死面积更大，对应的神经功能缺损也更为严重；另一部分心源性栓子机化、钙化，对rt-PA不敏感，栓子无法迅速溶解，因此血管再通率也相对更差；再者，多数心房颤动患者有抗凝治疗史，其凝血机制也相对更差〔19〕。但张伟华等〔20〕报道，与LAA型比较，CE型患者接受rt-PA静脉溶栓的预后良好率、死亡率、症状性颅内出血发生率均无显著差异，认为CE型ACI接受rt-PA静脉溶栓治疗的安全有效性与LAA患者相当。另本研究显示较OCSP分型-完全前循环型，腔隙性脑梗死型患者预后不良的风险下降0.522倍，分析可能与腔隙性梗死型ACI患者神经功能缺损相对更轻相关〔21〕。

Fazekas评分是基于MRI对颅内脑白质高信号程度的评价，脑白质高信号主要反映脑室旁或深部白质缺血性改变，有研究证实ACI患者伴脑白质高信号可增加溶栓出血转化风险，加重神经功能缺损，增加ACI病死率。本研究显示，较Fazekas 评分0分患者，Fazekas 评分3～4分及5～6分患者预后不良的风险分别增加1.990倍〔95%CI：(1.283～3.087)〕、2.030倍〔95%CI：(1.301～3.167)〕。刘雯等〔22〕也报道，较Fazekas 评分0～2分患者，Fazekas 评分3～6分患者预后不良的风险增加2.145倍〔95%CI：(1.17～3.94)〕。究其原因，脑白质高信号与脑缺血损伤的内在易损性存在密切关联，ACI患者出现脑白质高信号多与脑小血管病变引起的血流再灌注有关，而脑白质又由穿支血管供血，当细小而长的穿支血管发生低灌注便可引发脑白质改变，此类患者发生ACI后，脑小血管缺血缺氧进一步加重，从而促进脑细胞坏死，加重神经功能受损程度而导致预后不良；不仅如此，中度脑白质高信号患者脑白质束中断后神经网络系统部分缺损也可产生认知功能障碍等不良结局〔23〕。往期有研究指出较无脑白质高信号(Fazekas 评分0分)的ACI患者，存在中重度脑白质高信号(Fazekas 评分3～6分)患者rt-PA静脉溶栓后预后不良发生率明显上升〔24〕。另研究Logistic回归分析显示仅24 h NIHSS评分是老年ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗预后不良的独立危险因素。24 hNIHSS评分可初步反映患者是否获得早期再灌注，24 h NIHSS评越低，提示患者早期责任血管再通获益越佳，缺血区血流灌注恢复、梗死面积缩小，临床结局也相对良好。发病至溶栓时间是老年ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗预后不良的独立危险因素，往期报道也指出缩短发病至溶栓时间可显著降低ACI患者病死率〔25〕。

综上，老年ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗可取得一定预后改善获益，预后不良的影响因素涉及高脂血症、心房颤动、TOAST分型、OCSP分型、LDL-C、Fazekas评分、发病至溶栓时间、24 h NIHSS评分等多个方面。