胃癌同时性肝转移转化治疗的临床疗效

章含昀，邹兵兵，余昌俊

[安徽医科大学第一附属医院普外科(胃肠外科)，安徽 合肥 230022]

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，约占全球癌症数量的1/4,病死率位居恶性肿瘤死亡的第三位[1]。其血行转移常见的靶器官是肝脏[2]。根据肝转移灶出现的时间先后，胃癌肝转移(gastric cancer with liver metastasis，GCLM)可分成两类，即胃癌手术前以及手术后半年内出现肝转移灶称为胃癌同时性肝转移，胃癌手术半年后出现肝转移灶称为胃癌异时性肝转移。以往因治疗措施乏力，胃癌肝转移患者多放弃手术干预，化疗为主要治疗手段，中远期生存率非常低[3]。近年来，随着治疗模式的改变、化疗药物的更新、治疗措施的多样性及手术理念与技术的进步等，多学科诊疗(multi-disciplinary treatment，MDT)引领肿瘤治疗工作，业已成为大多数肿瘤包括胃癌治疗的新模式，为胃癌肝转移的临床研究提供了保证。目前，对于胃癌同时性肝转移的患者转化治疗的研究较少[4]。本研究选取胃癌同时性肝转移的病例，经MDT讨论后,术前诊断并评估患者R0或R1切除的可能性及患者的身体状况等，筛选出适合转化治疗的患者11例，分析其临床治疗效果；同期，选取具有手术指征的患者13例，行胃癌切除手术作为对照组。探究胃癌同时性肝转移患者合理的治疗方案，以提高此类患者的生存率，延长患者的生存期。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2015年1月～2018年1月我院24例胃癌同时性肝转移患者的临床资料。11例具有转化条件的患者，经多学科诊疗讨论后，先进行化疗，然后行胃癌治愈性手术(R0或R1),术后继续化疗，设定为转化治疗组；13例具有手术指征的患者无术前化疗，直接行胃癌切除术，设定为单纯手术组。两组患者共计24例，其中男20例，女4例，年龄43～71岁，平均62.2岁。两组患者入院时的一般资料包括性别、年龄、肿瘤的部位、T分期、N分期、肝转移灶的大小及分部等，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。本研究通过我院伦理委员会的审批，患者及家属同意且签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较(例)

1.2纳入与排除标准：纳入标准：①患者年龄40～75岁，能耐受手术和化疗。②术前经胃镜活组织病理学检查及术后病理学检查确诊为原发性进展期胃癌，根据国际抗癌联盟(UICC)第八版肿瘤TNM分期确诊为Ⅳ期[5]。③所有患者均是胃癌同时性肝转移。④临床病理资料完整。

排除标准：①非Ⅳ期的胃癌同时性肝转移病例。②合并有其他肿瘤病史。③合并有重要脏器功能障碍,不能接受手术。④临床病理资料有缺陷。⑤转为其他的治疗方案。

1.3转化治疗方案及疗效评估方法

1.3.1转化治疗组11例患者转化治疗方案:①病例1～病例5共5例患者，化疗方案为雷替曲塞3 mg/m2+奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，3周为1个疗程，治疗2～8个疗程。②病例6，化疗方案为奥沙利铂l30 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，3周为1个疗程，4个疗程后，改为奥沙利铂l30 mg/m2，静脉滴注，第1～14天+卡培他滨1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天，21 d为1个疗程，治疗3个疗程。③病例7，术前8个疗程化疗，紫衫醇脂质体135 mg/m2，静脉滴注，第1天、第2天+雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注，3周为1个疗程，2个疗程后，改为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1～14天+替吉奥40 mg/m2，口服，2次/d，21 d为1个疗程，6个疗程。④病例8，术前5个疗程化疗，静脉滴注，伊利替康130 mg/m2，口服卡培他滨1 000 mg/m2。⑤病例9～病例11化疗方案为静脉滴注，奥沙利铂130 mg/m2，口服卡培他滨1 000 mg/m2，21 d为1个疗程，2～6个疗程。根据临床疗效及患者耐受情况调整化疗方案。

1.3.2化疗疗效评估方法:每个疗程化疗后的临床治疗效果，由MDT团队专家组成员共同评估，按照RECIST 1.1标准[6]，主要通过胃镜及增强CT影像学评价治疗效果，必要时结合超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及PET-CT检查。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)与疾病进展(PD)。

按Becker病理学评价标准分级[7]：1级：完全退变(1a:瘤床没见残余肿瘤细胞)或近完全退变(1b:瘤床残余肿瘤细胞<10%)；2级：部分肿瘤退变(瘤床残余肿瘤细胞>10%,<50%)；3级：微小或无退变(瘤床残余肿瘤细胞>50%)。

1.4手术方法及术后治疗：转化治疗组11例患者经2～8周期化疗，MDT评估肿瘤可根治性切除后，与单纯手术组患者均行胃癌D2或D2+根治术及肝部分切除术，手术方式参照日本《胃癌处理规约》(第14版)的规定[8]。

术后预防性应用抗生素，及时依据细菌检测结果治疗性使用抗生素行抗感染治疗[9]。1～2 d后患者可以下床在院区适量活动。记录患者手术时间、出血量、术后住院时间、病理分期、观察术中及术后的并发症。

1.5随访与分析：采用门诊、电话、微信、QQ及信件等方式随访。询问患者的生存状况，记录患者的肿瘤标志物、血常规、肝肾功能、CT及胃镜等。分析患者的生存期，转化治疗患者的生存期从第一次化疗之日算起，单纯手术组患者的生存期从手术之日算起，结束时间为患者的死亡时间或末次随访时间。

1.6统计学方法：应用EXCEL表格和SPSS24.0软件进行统计学分析，检验各个组别的差异显著性，运用Kaplan-Meier法计算累积生存率，两组患者总体生存分析比较采用Log-rank检验，采用COX比例风险模型进行单因素及多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1转化治疗患者疗效评估

2.1.1cTNM分期与pTNM分期比较：按照国际抗癌联盟第八版临床与病理分期：cTNM(Clinical TNM Stage)分期与pTNM(Pathological TNM Stage)分期，比较患者手术前后分期的准确性。所有病人化疗前cTNM分期均为Ⅳ期，T33例，T48例；N04例，N13例，N22例，N32例。术后pTNM分期：T01例，T11例，T31例，T48例；N05例，N12例，N22例，N32例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期2例，ⅢA期3例，ⅢB期1例，Ⅳ期3例。pTNM分期明显低于化疗前cTNM分期，降期率达72.73%(8/11)，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。化疗后术前增强CT下T分期的准确率为81.82%(9/11)；N分期的准确率为63.64%(7/11)。

2.1.2病理学评估缓解率与MDT评估缓解率的差异：转化治疗组11例患者化疗后术前MDT疗效评估：完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)2例，病情稳定(SD)为2例，缓解率(完全或部分缓解)为81.82%。依据2017年《NCCN指南》(第5版)[10]，化疗后病理学疗效评估：1级(完全缓解)4例，2级(部分缓解)5例，3级(疗效较小)2例。1级和2级均为缓解，缓解率为81.82%。两种疗效评估模式比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2清扫淋巴结的数目与转移情况分析：转化治疗组清扫淋巴结共计为231枚，其中阳性淋巴结有55枚。每例患者平均清扫淋巴结的检获量(21.00±10.84)枚，平均每例患者清扫的 D1站淋巴结和D2站淋巴结分别为(14.64±7.31)枚及(6.36±5.77)枚。

单纯手术组清扫淋巴结总计为267枚，其中阳性淋巴结有59枚。每例患者平均清扫淋巴结数目为(20.54±7.94)枚、平均每例患者清扫的 D1站淋巴结和D2站淋巴结分别为(12.69±7.26)枚及(9.15±8.08)枚。与转化治疗组相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。转化治疗组检获的淋巴结中癌细胞转移率为23.81℅，单纯手术组为22.10%，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3手术及并发症的情况：转化治疗组：11例均顺利完成手术，开腹手术10例，腹腔镜手术1例；其中10例为根治性全胃切除+食道与空肠Roux-en-Y吻合术，1例为根治性远端胃大部切除术+近端胃与空肠Roux-en-Y吻合术,术中食道胃吻合口或胃空肠吻合口旁均置引流管1根。9例为R0切除，2例为R1切除。手术时间为105～300 min，平均204.09 min，术中出血量为50～200 ml，平均124.54 ml。术后第1天或第2天下床活动，术后有效住院5～15 d，平均8.82 d。

单纯手术组：13例均顺利完成手术，开腹手术13例，10例为根治性全胃切除+食道与空肠Roux-en-Y吻合术(包括4例联合肝转移灶切除)，3例行根治性远端胃大部切除术,其中2例为近端胃与空肠Roux-en-Y吻合术，1例为毕罗Ⅱ氏吻合术,术中食道胃吻合口或胃空肠(或十二指肠)吻合口旁均置引流管1根。4例为R0切除，9例为R1切除。手术时间120～435 min，平均为214.85 min，术中出血量为50～150 ml，平均为105.38 ml。术后第1天或第2天下床活动，术后住院4～12 d，平均8.46 d。

两组患者全部痊愈，未见术后腹腔脓肿、吻合口瘘及肠梗阻等并发症。

2.4术后化疗和随访：全部患者手术后均行辅助化疗，术后化疗方案参照术前治疗的疗效确定，根据患者的耐受情况予以调整。转化治疗组7例患者完成4～6次化疗，4例患者完成1～3次化疗；单纯手术组11例患者完成4～6次化疗，2例患者完成2～3次化疗。化疗不良反应有胃肠道症状及周围神经毒性反应等。24例患者全部随访，时间截止为2020年8月，随访时间为37～67个月，中位随访时间50个月。

2.5转化治疗组与单纯手术组患者的生存情况比较：通过Kaplan-Meier法比较两组患者的生存情况,结果显示转化治疗组患者的生存时间要比单纯手术组患者的生存时间长,转化治疗组患者的一年、二年及三年累积生存率分别为81.8%、36.4%和27.3%；单纯手术组患者的一年、二年及三年累积生存率分别为69.2%、7.7%和7.7%，两组比较差异具有统计学意义(χ2=4.971，P=0.026)。见图1。

图1 胃癌同时性肝转移患者转化治疗组和单纯手术组的累积生存曲线

进一步分析发现：R0切除13例患者的一年、三年累积生存率分别为92.3%、30.8%；R1切除11例患者的一年、三年累积生存率分别为54.5%、0.0%，两组比较差异具有统计学意义(χ2=13.779，P=0.000)。见图2。

图2 胃癌同时性肝转移患者R0切除和R1切除的累积生存曲线

2.6影响患者预后的单因素和多因素分析：应用COX风险比例模型对胃癌肝转移患者的临床病理因素包括性别、年龄、病理T分期、病理N分期、D2淋巴结、手术分组及肿瘤根治程度与预后关系进行单因素分析，结果显示：肿瘤的T分期(≤4a/4b)、N分期(≤2/3)、D2淋巴结(阴性/阳性)、手术分组(转化治疗组/单纯手术组)及肿瘤根治程度(R0/R1)是影响胃癌肝转移患者预后的相关因素(P<0.05)。见表2。

表2 总生存期的单因素分析

为了排除各客观因素之间彼此相互影响，将上述单因素分析中有显著性差异的变量进行多因素分析，结果显示：胃癌肝转移患者的手术根治程度为R1是患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 总生存期的多因素分析

3 讨论

胃癌同时性肝转移转化治疗的适应证，术前评估转化的条件和手术的时机，MDT显得特别重要，尤其是在精准判断胃癌同时性肝转移患者转化治疗后的最佳手术时机方面。本研究结果显示，胃癌同时性肝转移患者化疗后临床评判患者T分期与N分期准确率，结果是T分期为81.82%，N分期为63.64%，准确率的结果与文献报道相似[11]。T分期主要受化疗所致的病灶炎性反应的影响，易导致过度分期。N分期受淋巴结的大小评判标准及显微镜下实际淋巴结转移数目的干扰，多容易出现分期诊断不足。胃癌同时性肝转移的患者经化疗后，术前MDT分期与术后病理分期，差异无统计学意义，但术前临床评判病灶完全缓解并不等同于术后病理学上的完全缓解(1级)，胃癌肝转移病灶的缓解程度难以精准判断，因此，更需要进行MDT讨论，以提高化疗后分期的准确率及决策能力。

本研究单因素及多因素分析显示，病理T分期与N分期、转化治疗及R0切除对改善患者预后意义显著，手术根治度(R0/R1)是影响患者预后的独立重要因素，与文献报道相近[12-14]。本研究单因素分析显示，D2淋巴结阴性是患者预后改善的重要因素，淋巴结清扫的合适范围为D2淋巴结清扫，与文献报道一致[15]。淋巴结清扫范围在临床上要结合化疗的缓解度及并发症等评判，力争达到D2或D2+的效果,以改善患者预后。

胃癌同时性肝转移患者术前应用何种化疗药，单用或是联合应用，几个疗程，目前并没有定论[16-18]。有研究认为[19]，针对Ⅳ期胃癌主张联合应用以氟尿嘧啶为基础的联合铂类的化疗方案，术前应用2～4个疗程。随着化疗药物卡培他滨、多西他赛、雷替曲塞等出现，给胃癌同时性肝转移患者提供了较多转化治疗方案和模式的选择。本研究首次采用化疗方案为奥沙利铂、多西他赛、雷替曲塞、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、S-1(替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶复合制剂)等药物中的两种或3种药物组合化疗，2个疗程以上。化疗安全、有效，化疗不良反应主要为Ⅱ度～Ⅲ度的胃肠道毒性，Ⅰ度～Ⅲ度的骨髓抑制毒性，0度～Ⅲ度的外周神经毒性等。术前长疗程的组合化疗方案，与最近Tsunematsu等报道1例术前18个长疗程方案(S-1+顺铂)取得完全缓解[20]类似。本研究结果显示，术前化疗方案及疗程，应依据MDT评估患者化疗的缓解效果、每位患者对化疗的不良反应及患者对化疗的依从性等，遵循个体化原则，及时地调整化疗方案和疗程，若病情容许，术前尽可能完成较多的化疗周期数，以期望达到病理学上完全缓解，提高转化治疗的效果。

有学者报道[21]，对20例GCLM患者行术前化疗2个周期，方案为多西他赛联合顺铂与5-氟尿嘧啶，或S-1联合顺铂；患者行根治性手术后继续行术后肝动脉灌注化疗，中位生存时间(MST)为22.3(4～48)个月。该研究中94例未行根治性切除手术的GCLM患者，中位生存时间(MST)为5.5(0.5～21)个月。本研究转化治疗组患者的中位生存时间(MST)为23.0(5～50)个月，单纯手术组患者的中位生存时间(MST)为13.0(4～39)个月。上述研究结果显示胃癌同时性肝转移患者可以从术前转化治疗中获得生存受益。

诚然，本研究还有不足之处。目前胃癌同时性肝转移患者外科手术与全身化疗联合治疗还没有统一的标准与规范，方案中化疗药物的选择、剂量及作用时间仍有待进一步探索；本研究样本量较小，转化治疗的疗效评价还有待大样本临床随机对照试验的进一步验证。