聚乙二醇干扰素α-2a联合RBV抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者疗效及对血清HCV RNA水平和不良反应的影响

张梅 杨永生 韩金鹏 周惠娟 刘霞

【摘要】 目的：探討聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者的效果及对血清HCV RNA水平和不良反应的影响。方法：选取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者，采用随机数字表法分为研究组与对照组，每组60例。对照组予以聚乙二醇干扰素α-2a治疗，研究组予以聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗。比较两组病毒学应答效果、血清丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）水平和不良反应。结果：研究组快速病毒学应答率（RVR）、完全早期病毒学应答率（EVR）、治疗结束应答率（ETVR）及持续应答率（SVR）均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后血清HCV RNA均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：聚乙二醇干扰素α-2a联合RBV治疗慢性丙型肝炎患者的抗病毒疗效显著，RVR、EVR、ETVR、SVR率均高于单纯药物治疗，血清HCV RNA水平降低，且安全性较高。

【关键词】 聚乙二醇干扰素α-2a 利巴韦林 慢性丙型肝炎 抗病毒疗效 血清HCV RNA 不良反应

Efficacy of Peginterferon α-2a Combined with RBV Antiviral Therapy in Patients with Chronic Hepatitis C and Its Effect on Serum HCV RNA Levels and Adverse Reactions/ZHANG Mei， YANG Yongsheng， HAN Jinpeng， ZHOU Huijuan， LIU Xia. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： -130

[Abstract] Objective： To explore the effect of Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C and its influence on serum HCV RNA levels and adverse reactions. Method： A total of 120 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital from January 2018 to January 2019 were selected， they were divided into the study group and the control group according to the random number table method， 60 cases in each group. The control group was treated with Peginterferon α-2a， and the study group was treated with Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral therapy. The virological response effect， serum hepatitis C virus ribonucleic acid level （ HCV RNA） and adverse reactions of two groups were compared. Result： The rapid virological response rate （RVR）， complete early virological response rate （EVR）， end treatment virological response rate （ETVR）， and sustained response rate （SVR） of the study group were higher than those of the control group， and the differences were significant （P<0.05）. The serum HCV RNA after treatment in two groups were lower than those of before treatment， and the study group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group， and the difference was significant （P<0.05）. Conclusion： Peginterferon α-2a combined with RBV in the treatment of patients with chronic hepatitis C has a significant antiviral effect， the rates of RVR， EVR， ETVR， and SVR are higher than those of drug therapy alone， the serum HCV RNA level is reduced and the safety is high.

[Key words] Peginterferon interferon α-2a Ribavirin Chronic hepatitis C Antiviral efficacy Serum HCV RNA Adverse reactions

First-authors address： Cangzhou Infectious Disease Hospital， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.030

慢性丙型肝炎是一种常见的流行性疾病，该病的发病率较高，一旦发病后会严重影响患者的身体健康，严重者还会诱发肝硬化及肝癌等，若未采取及时的治疗措施，会对患者的生命安全造成严重的威胁[1]。因此，对确诊为慢性丙型肝炎患者需实施有效的对症治疗。目前，干扰素是临床上常用的治疗慢性丙型肝炎的药物，其通过与细胞膜干扰素受体结合后，促使细胞分泌抗病毒蛋白，阻断病毒核酸与蛋白质的合成环节，抑制病毒的复制，从而达到治疗的作用[2]。但由于干扰素的半衰期短，血药波动较大，易产生较多的不良反应，且病毒学的持续应答率较低。聚乙二醇化干扰素在干扰素分子上交联了大分子聚乙二醇，进入血液后不会立即解离，可延长半衰期。研究发现，抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎的抗病毒效果较好，可清除病毒感染，阻止病情进展[3]。利巴韦林是一种临床广泛应用的抗病毒药物，其能够进一步提高干扰素治疗的持续病毒学应答率，联合聚乙二醇化干扰素治疗可有效提高患者的治疗效果[4]。目前，聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林（Ribavirin，RBV）已成为丙型肝炎治疗的标准方案。研究显示，血清中丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平可反映出患者的病毒学应答情况。本研究旨在探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合RBV抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者的疗效及其对HCV RNA水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者作为研究对象。采用随机数字表法分为研究组与对照组，每组60例。（1）纳入标准：①符合中华医学会发布的《丙型肝炎防治指南》（2019年版）中丙型肝炎诊断标准[5];②未接受过任何抗病毒治疗;③无干扰素使用禁忌证;④3个月内未使用过影响免疫功能的药物。（2）排除标准：①合并其他肝炎病毒感染或HIV感染;②哺乳期或妊娠期妇女;③不愿配合研究;④合并严重心肝肾等脏器疾病;⑤合并精神疾病。本研究经医院伦理委员会批准并通过，且患者及其家属均签署了知情同意书。

1.2 方法 对照组予以皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20070055，规格：180 μg︰0.5 mL），180 ?g/次，1次/周。研究组予以聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林（生产厂家：江西汇仁药业有限公司，批准文号：国药准字H20033538，规格：100 mg/片），聚乙二醇干扰素α-2a治疗方法同对照组;口服利巴韦林，300 mg/次，3次/d。两组均连续治疗12个月。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组抗病毒治疗效果、血清HCV RNA水平及不良反应。疗效判断指标：（1）病毒学应答效果：①快速病毒学应答率（rapid virological response，RVR），治疗4周后的血清HCV RNA定量<1 000拷贝/mL;②完全早期病毒学应答率（early virological response，EVR），治疗12周后的血清HCV RNA定量<1 000拷贝/mL;

③治疗结束应答率（end treatment virological response，ETVR），治疗结束时的血清HCV RNA定量<1 000拷贝/mL;④持续应答率（sustained virological response，SVR），治疗后随访24周时的血清HCV RNA定量<1 000拷贝/mL。（2）比较两组治疗前后血清丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平：采用实时荧光定量RT-PCR法测定血清HCV RNA，严格按照试剂盒说明操作。（3）记录治疗期间不良反应发生情况，包括皮疹、胃肠道不适、白细胞减少、脱发、发热。

1.4 统计学处理 以SPSS 20.0软件行数据分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;组内比较采用配对t检验。计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男26例，女34例;年龄22～76岁，平均（44.37±5.14）岁;病程0.4～20.0年，平均（11.03±1.32）年。对照组男27例，女33例;年龄21～77岁，平均（44.41±5.17）岁;病程0.4～21.0年，平均（11.08±1.35）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组病毒学应答效果比较 研究组RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组血清HCV RNA水平比较 两组治疗前血清HCV RNA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后血清HCV RNA均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（字2=4.620，P<0.05），见表3。

3 讨论

慢性丙型肝炎属于一种全球流行性疾病，抗病毒治疗是慢性丙型肝炎的关键[6]。干扰素具有较好的抗病毒作用，以往临床多采用干扰素治疗慢性丙型肝炎，以提高机体的免疫能力[7]。但干扰素治疗慢性丙型肝炎的远期效果不理想，持续病毒应答率仅为10%，增加给药剂量或给药次数，均不会提高持续病毒应答率，还易引发不良反应[8]。聚乙二醇化干扰素α-2a改变了干扰素的代谢动力学，延长血浆半衰期，保证更稳定的血药浓度，持久地对肝炎病毒的复制进行抑制。利巴韦林是一种合成的核普类抗病毒药物，研究显示，干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的疗效较好[9]，利巴韦林能进一步提高聚乙二醇化干扰素α-2a的持续病毒学应答率[10]。相关研究显示，当HCV RNA在肝细胞内复制时会引起肝细胞结构及功能发生改变，或者对肝细胞内的蛋白合成产生干扰，导致肝细胞发生變性坏死[11]。干扰素联合利巴韦林可抑制血清HCV RNA的分泌[12]。

聚乙二醇干扰素α-2a可抑制病毒复制，可能与改变宿主细胞代谢有关。利巴韦林可起到抗病毒的作用，提高病毒学应答效果。本研究结果显示，研究组的RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于对照组（P<0.05）。杨永锐等[13]的研究结果曾报道，实验组的RVR、EVR、ETVR、SVR率明显优于对照组（P<0.05）。本研究数据与杨永锐等[13]的基本一致。结果说明：聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的病毒学应答效果较好。分析原因为：（1）聚乙二醇干扰素α-2a与细胞表面特异性细胞膜受体相结合，而发挥治疗效果。（2）利巴韦林可抑制病毒复制，对HCV有持久的抗病毒作用[14]。（3）聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗具有协同作用，可维持长时间的血药浓度，对病毒起到持续抑制作用，降低药物清除率，持续进行病毒学应答，提高抗病毒疗效[15]。

血清HCV RNA水平可预测丙型肝炎治疗效果。利巴韦林为药物前体物，可抑制RNA代谢。本研究结果显示，两组治疗后血清HCV RNA均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。赵华等[16]的研究数据显示，干扰素α-2b联合利巴韦林治疗24周后的HCV RNA定量水平低于单独使用干扰素α-2b。本研究结果与赵华等[16]的结果基本一致。分析原因为：（1）聚乙二醇干扰素α-2a诱导细胞产生抑制性蛋白，抑制病毒RNA复制。（2）利巴韦林能够干扰类似于嘌呤RNA核苷酸微生物遗传载体的RNA代谢，使血清HCV RNA水平下降。（3）聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林可发挥协同作用，通过减少肝脏组织内及血液中的病毒载量，持续抑制HCV RNA复制[17]。

干扰素单独用药会影响机体免疫功能，易增加不良反应;联用利巴韦林可减轻对机体免疫功能的损害。本研究结果显示，研究组的不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。张旭等[18]的研究报道，观察组患者脱发、食欲下降不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。本研究结果与杨永锐等[13]报道的结果基本一致。说明联合方案的安全性更高。分析原因为：（1）单用聚乙二醇干扰素α-2a导致剂量依赖性白细胞、中性粒细胞，血小板数降低，不良反应增加;（2）利巴韦林不会加重白细胞、中性粒细胞，血小板数降低，用药安全性更高;（3）聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林具有协同作用，通过供价结合改善聚乙二醇干扰素α-2a的生物学活性，阻碍蛋白酶降解，减少肾小球滤过性能，进而减少药物的不良反应[19-20]。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎的抗病毒效果较好，RVR、EVR、ETVR、SVR比例均提高，血清HCV RNA水平降低，且安全性相对较高。

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（收稿日期：2021-02-01） （本文编辑：程旭然）