Noonan综合征合并先天性心脏病及房性心律失常一例报告及文献复习

束文娟，黎 璇，丁粤粤，陈 烨，王 波，严文华，吕海涛，孙 凌，黄 洁

（苏州大学附属儿童医院心内科，江苏 苏州 215025）

Noonan综合征（Noonan syndrome, NS）是一种先天性疾病，大多数病例为散发性，为常染色体显性遗传，基因突变是基本的病因。本文旨在通过1 例临床病例介绍及其基因突变结果，结合相关文献分析，为基因型和表型的相关性提供更多信息。

1 临床资料

患儿女，四川开江人，2009年12月9日出生，1岁余时体检发现心脏杂音，心脏彩超提示房间隔缺损15.9 mm，于4 岁时再次复查心脏彩超房间隔缺损18.8 mm，室间隔及左室肌增厚。于是行房间隔缺损外科修补术。术后第21天至3个月期间反复发作4 次房性心律失常（房性早搏，房性心动过速）（见图1，图2），口服“美托洛尔、地高辛”控制，此后未再发。长期卡托普利、美托洛尔口服。查体发现患儿身材矮小，体重低于同年龄30%标准差，头发稀疏卷曲，前额宽大突出，高额弓，眼距宽，双侧眼裂向外下略倾斜，短鼻，鼻根宽，鼻尖饱满，上唇饱满呈噘嘴样，蹼颈，双侧肘关节外翻。近期心脏彩超示房间隔缺损修补术后改变，室间隔及左室肌增厚，左室舒张功能下降，心律不齐（EF 75%）。家长因经济原因至近期才行基因检查，患儿及其父母亲签署知情同意书后，均抽取外周血标本行基因检测，结果提示患儿携带RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）杂合变异，经Sanger测序验证，未在受检者父母外周血中检出，因此可能为新生变异。

图1 24 h动态心电图显示房性心动过速Fig.1 Holter indicates atrial tachycadia

图2 患儿12导联心电图显示房性心律失常Fig.2 ECG indicates atrial arrhythmia

2 讨论

NS是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，突变涉及Ras/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号传导途径，发病率达1/1 000～1/2 500[1]，最常见的四种基因为PTPN11（50%），SOS1（20%），RAF1（15%），KRAS（5%）[2]，发病率无种族及性别差异[3]。NS临床表型复杂，可累及多系统，包括特殊面容：巨颅、头发卷曲、眼睑下垂、突眼、眼距增宽、弱视、鼻梁塌、耳廓低位、鄂弓深、小下颌、齿异常、颈蹼、后发际低等；骨骼畸形：鸡胸，漏斗胸，脊柱侧弯，肘外翻等；发育迟缓，学习困难，身材矮小，肾脏异常，淋巴管畸形和凝血功能障碍[4]，合并心血管畸形者超过80%，以肺动脉狭窄和肥厚性心肌病最为常见，其次为房间隔缺损，合并肥厚性心肌病患者约占20%[1]，心电图表现为电轴左偏，左心前区R/S比异常，Q波异常，但合并心律失常少有报道。

Ras/MAPK通路调节细胞周期以及细胞生长、分化和衰老。RAF1编码RAF1蛋白，该蛋白是Ras的下游产物，向下游MEK和ERK发出信号，增强MEK-ERK信号传导[5]。RAF1由三个保守区（conserved region, CR）或结构域（CR1、CR2和CR3）组成。CR1（残基61-192）由外显子2-7编码，包含Ras结合结构域和富含半胱氨酸结构域。CR2（残基251-266）由外显子7编码，作为调节性磷酸化位点而起作用，并且与包括残基Arg256、Ser257、Ser259和Pro261的14-3-3蛋白相关。CR3（残基333-625）由第10-17外显子编码，与14-3-3蛋白相互作用并编码激活片段[6]。79%的RAF1基因突变发生在CR2结构域，RAF1基因突变常见的临床表现是多痣、头颅增大，膀胱畸形、肥厚性心肌病和身材矮小，95%合并肥厚性心肌病[7]，因RAF1的CR2结构域中基因变异与NS中的肥厚性心肌病相关，本例报道患儿携带RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）杂合变异正是位于CR2区，临床表现有心肌肥厚、身材矮小，前额宽大突出，但未见多痣和头颅增大。RAF1基因突变更容易发生心脏畸形，除肥厚性心肌病外，房间隔缺损和室间隔缺损也较PTPN11，SOS1、KRAS等基因突变常见，而肺动脉狭窄较少见，而本例报道患儿正是合并房间隔缺损。此外，RAS-MAPK信号传导途径的激活还是癌症发展的主要贡献者之一，因此RAS相关基因突变病人患肿瘤的风险增加。NS也与恶性肿瘤风险增加有关，患者具有血液恶性肿瘤的倾向，包括幼年单核细胞白血病[8]，以及罕见的骨髓增生性疾病[9]。此外，还有几种实体肿瘤与NS有关[10]，然而报道的NS中癌症的患病率相对其余RAS基因突变疾病低[11]。而本例患儿暂无并发肿瘤。

N S合并房性心律失常罕见报道，仅在Kobayashi等[12]报道的15 例NS病人中发现1 例房性心律失常患儿，同时伴有喂养困难和室间隔缺损。该患儿同样为RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）变异。而本例报道患儿房间隔缺损外科修补术后出现房性心动过速。有文献报道房间隔缺损患儿因左向右分流，容量负荷增加，心肌重构、右房过度伸展等因素均可引发心房的电活动异常，房性心律失常发生较常见，关闭房间隔缺损可降低房性心律失常的患病率[13]。也有学者提出外科手术后，心房切开部位和房间隔缺损贴片的边界可能出现折返性心房内回路[14]，或手术局部刺激、器械炎症及手术瘢痕形成而引起术后房性心律失常[15]。手术局部刺激或器械炎症引起房性心律失常多出现在术后极早期，大部分能自行恢复，患儿房性心律失常系术后21 d才出现，故而认为与此点有关的可能性不大。而心房切开部位和房间隔缺损贴片的边界出现折返性心房内回路及手术瘢痕引起房性心律失常多反复发作，自愈可能性低，本例患儿术后3 个月后未再发生房性心律失常，故而认为患儿房性心律失常与手术关系不大。同时，本例患儿术前无心律失常，术后出现心律失常，也不符合房间隔缺损血流动力学改变引起房性心律失常。因此，我们认为，本例患儿房性心律失常可能与RAF1基因c.770C＞T（p.S257L）变异有关。

综上所述，NS是由一种RAS-MAPK信号传导基因突变引起的疾病，多伴有不同严重程度的心血管疾病，本例患儿表现为房间隔缺损、房性心动过速和肥厚性心肌病，为我们提供了有关RAF1突变与临床表型之间基因型-表型相关性的更多信息。