2型糖尿病患者血脂水平与慢性肾脏病的相关性研究

赵时迪，陶宜莹，乐 悦，王佳欣，赵 凡，周 玲

（苏州大学附属第一医院肾内科，江苏 苏州 215006）

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）是糖尿病微血管病变之一，是目前导致慢性肾脏病（chronic kidney diseases, CKD）和终末期肾病最常见的原因[1]。越来越多的证据表明，致动脉粥样硬化性血脂异常可能在微血管并发症中发挥重要作用[2]。血清甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL-C）可能与CKD具有一定的相关性[3-4]，CKD患者的血脂异常更是有其自身的特点。本研究旨在评估在2型糖尿病（T2DM）患者中，血脂水平及其他临床指标与CKD的相关性，以期加强对DKD的预防及治疗，改善患者长期预后。

1 资料和方法

1.1 研究对象 调取苏州大学附属第一医院肾内科2019年1月—2019年12月165 例T2DM住院患者临床资料，并用EXCEL表格记录。所有患者平均年龄61岁，男性94 例（57%），女性71 例（43%）。

T2DM的诊断标准采用WHO 1999版标准，采用静脉血浆葡萄糖水平作为诊断指标，符合以下至少一项，且在不同日的两次及以上的检查结果均符合：(1)空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L；(2)随机血浆葡萄糖（任意时间）≥11.1 mmol/L，并具有多饮、多食、多尿、消瘦等糖尿病症状；(3)口服葡萄糖耐量试验中，2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L。CKD诊断标准采用2007年K/DOQI指南：各种原因引起的肾脏结构和功能障碍≥3 个月，包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL/(min·1.73m2)）超过3 个月。

T2DM患者中, 根据是否存在慢性肾脏病分为非CKD组和CKD组。根据估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）将CKD患者分为3组：CKD早期组：eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)；CKD中期组：30 mL/(min·1.73m2)≤eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)；CKD晚期组：eGFR≥60 mL/(min·1.73m2)。

蛋白尿的评价指标采用K/DOQI指南推荐的尿白蛋白肌酐比（urinary albumin/creatinine ratio,UACR）。将CKD患者根据UACR水平分为：微量白蛋白尿组：UACR 30～300 mg/g；大量白蛋白尿组：UACR＞300 mg/g。

本研究排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；②原发性或其他继发性肾小球肾病患者；③合并严重动脉粥样硬化、心脑血管疾病、卒中患者；④严重感染患者；⑤恶性肿瘤患者；⑥各种原因导致的急性肾功能不全患者；⑦有原发性高脂血症或家族性高脂血症患者；⑧近6 个月内使用过糖皮质激素或其他影响血脂代谢的药物；⑨临床资料或辅助检查结果不完整者。

1.2 数据收集 记录患者性别、年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压、身高质量指数（body mass index,BMI）、吸烟状况等一般情况；TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、HDL-C、糖化血红蛋白、尿酸、超敏C反应蛋白、血红蛋白、白蛋白、UACR等实验室指标。根据CKD-EPI公式计算eGFR水平。

1.3 统计学方法 采用统计学软件SPSS 24.0对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布，两组间比较采用t检验，以平均数±标准差表示；三组及以上比较采用方差分析，并采用最小显著差异（LSD）法进行多重比较；计数资料组间比较采用卡方检验，以例（%）表示。显著性检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非CKD组和CKD组临床资料比较 两组在性别、年龄、TG、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、白蛋白、血红蛋白、尿酸的比较差异具有统计学意义（P＜0.05），其中，CKD组TG高于非CKD组（P＝0.008）；而在吸烟状况、LDL-C、HDL-C、TC、BMI、糖尿病病程、超敏C反应蛋白的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 非CKD组、CKD组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between CKD group and non CKD group

2.2 非CKD组和CKD患者中微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血脂水平比较 方差分析结果提示TG在三组之间比较差异有统计学意义（P＝0.015）。多重比较提示大量白蛋白尿组的TG水平高于非CKD组（P＝0.004）。（表2，表3）

表2 非CKD组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血脂水平比较（±s）Tab.2 Comparison of blood lipid levels among non CKD group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group

表2 非CKD组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血脂水平比较（±s）Tab.2 Comparison of blood lipid levels among non CKD group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group

指标 非CKD组（n＝72） 微量白蛋白尿组（n＝32） 大量白蛋白尿组（n＝61） F/χ2 P TG（mmol/L） 1.6±1.1 2.0±1.3 2.3±1.8 4.298 0.015 LDL-C（mmol/L） 2.6±0.8 2.9±1.5 2.6±1.2 1.162 0.316 HDL-C（mmol/L） 1.1±0.3 1.0±0.3 1.1±0.3 0.285 0.753 TC（mmol/L） 4.5±1.2 4.9±1.3 5.0±2.0 1.781 0.172

表3 血清TG在三组之间多重比较结果Tab.3 Triglyceride in multiple comparison results between three groups

2.3 非CKD组和CKD早、中、晚期血脂水平比较 方差分析结果提示LDL-C在四组之间比较差异有统计学意义（P＝0.037）。多重比较提示CKD早期组LDL-C高于非CKD组（P＝0.038），而CKD晚期组患者LDL-C低于CKD早期组（P＝0.005）。（表4，表5）

表4 非CKD组和CKD早、中、晚期组血脂水平比较（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between non CKD group and early, middle and late CKD groups

表4 非CKD组和CKD早、中、晚期组血脂水平比较（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between non CKD group and early, middle and late CKD groups

指标 非CKD组（n＝72）CKD早期组（n＝27）CKD中期组（n＝30）CKD晚期组（n＝36） F/χ2 P TG（mmol/L） 1.6±1.2 2.1±1.5 2.0±1.6 2.3±1.6 2.448 0.066 LDL-C（mmol/L） 2.6±0.8 3.1±1.9 2.8±1.1 2.3±0.9 2.902 0.037 HDL-C（mmol/L） 1.1±0.3 1.0±0.3 1.1±0.4 1.0±0.3 0.681 0.565 TC（mmol/L） 4.6±1.2 5.4±2.1 5.0±1.8 4.5±1.3 2.450 0.065

表5 血清LDL-C在四组之间多重比较结果Tab.5 Low density lipoprotein in multiple comparison results between four groups

2.4 T2DM合并CKD的Logistic回归分析 为探讨T2DM患者发生CKD的危险因素，将非CKD组、CKD组临床资料比较（表1）中P＜0.3的变量纳入单因素Logistic回归模型。单因素Logistic回归分析结果提示，性别、年龄、TG、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、白蛋白、血红蛋白、尿酸水平与CKD的发生有关，其中，高TG为CKD发病的危险因素，CKD发病的危险因素还有高龄及高水平收缩压、糖化血红蛋白、尿酸；而女性及高水平舒张压、白蛋白、血红蛋白为CKD发病的保护因素。（表6）

表6 T2DM合并CKD的单因素Logistic回归分析Tab.6 Univariate Logistic regression analysis of T2DM with CKD

多因素Logistic回归分析结果提示，高收缩压、糖化血红蛋白、尿酸为CKD发病的独立危险因素；而高舒张压、白蛋白、血红蛋白为CKD发病的独立保护因素。（表7）

表7 T2DM合并CKD的多因素Logistic回归分析Tab.7 Multivariate Logistic regression analysis of T2DM with CKD

3 讨论

随着我国国民生活水平的提高及饮食结构的调整，我国糖尿病发病率越来越高，糖尿病并发症的发病率也随之增高，DKD是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，是目前导致CKD的最常见原因[1]。与此同时，高脂血症的患病率在我国逐年增加，2002年全国营养与健康调查结果显示：我国高脂血症患病率为18.6%，到2014年患病率已高达41.9%[5]。

有研究[6]发现，糖尿病患者的血脂异常易导致糖尿病微血管并发症的发生。血脂异常可引起肾血管粥样硬化、肾小球硬化和小管间质损伤，从而进一步导致肾损伤的发生发展[7]。较高的TG、LDL-C、TC、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）、TC/HDL-C、TG/HDL-C比值，以及较低的HDL-C都与CKD发生的高风险相关[8-14]。然而，在T2DM患者中，血脂水平与CKD的因果关系相关研究较少，仍需要进一步研究。

本研究纳入165 例T2DM患者，发现合并大量白蛋白尿CKD患者TG高于非CKD患者；CKD早期LDL-C高于非CKD患者，而随着CKD的进展，LDL-C未见明显升高；TG为CKD的危险因素，高TG与CKD发病相关；同时，我们发现收缩压、糖化血红蛋白、尿酸为CKD发病的独立危险因素，而高舒张压、白蛋白、血红蛋白为CKD发病的独立保护因素。

CKD的发病率在世界范围内不断增长，脂质异常导致CKD已有较多报道，然而脂质诱导肾损害的分子机制尚不完全清楚。有研究[15-17]认为，糖尿病患者肾脏中TG的积累可能是由于脂质摄取增强、分解代谢及外排减少所致，高TG可通过诱导泡沫细胞形成、凝血和肾内微血栓上调、胰岛素抵抗等途径诱发肾病。低密度脂蛋白受体是介导足细胞中脂质积聚的主要受体，高浓度葡萄糖起反馈调节作用，如果反馈失调会导致足细胞中的脂质蓄积，从而加速CKD进展[18]。CKD中脂肪酸氧化的减少可能引起能量的耗竭与肾小管间隙内脂质的积聚，进而导致细胞凋亡和去分化，最终引起肾脏纤维化和终末CKD的进展[19]。脂质代谢异常、炎症反应、足细胞功能障碍和肾脏损害之间存在显著相关性[20]。赵亮[21]通过对糖尿病患者和糖尿病合并CKD患者比较发现，糖尿病合并CKD患者的TG、TC水平均显著升高，而HDL-C浓度显著降低，且与肾脏损害的进展相关[11]。林昶等[22]发现，随尿蛋白的增加，T2DM患者的TG水平呈上升趋势，T2DM患者血脂异常是发生肾脏损害的重要危险因素之一。

白蛋白尿是反应肾脏损伤的一个敏感指标，它对于DKD的早期诊断具有重要的意义。本研究发现TG与大量蛋白尿的发生有关，有研究[23]认为，肾小球基底膜损害导致白蛋白尿的发生，同时，肾小球基底膜的脂质沉积会加重肾小球的硬化，从而加重肾脏损害。CKD早期患者LDL-C水平高于非CKD患者，这可能与LDL-C参与血管损伤、炎症反应等过程，从而导致CKD的发生有关[24]。有研究[25-26]发现，随着CKD的进展，常合并高TG及较低的LDL-C水平，这与本研究发现LDL-C水平并未随着CKD的进展而升高较为一致。

综上所述，血脂异常与CKD发生发展相关，TG水平增高与大量蛋白尿发生有关，高TG为CKD的危险因素。积极采取调脂治疗对预防和延缓糖尿病肾脏损害的发生，及由此导致的CKD可能有一定的作用，同时控制血糖、血压、血尿酸水平，提高营养状况亦是重要的临床措施。