脑胶质瘤诊疗一体化研究进展

王 胜，李勇刚

（苏州大学附属第一医院放射科，江苏 苏州 215006）

脑胶质瘤被认为是中枢神经系统最恶性的肿瘤，具有较高的发病率和死亡率[1]。单独手术切除，或联合化疗/放疗，是目前临床治疗胶质瘤最常用的技术，但预后不佳，患者中位生存期仍不足2 年[1]。诊疗一体化（theranostics）是将诊断和治疗功能集成到一个平台中，有可能推动生物医学领域向个性化医学方向迈进[2]。随着纳米生物技术的兴起，诊疗一体化平台得到了长足的发展[3-4]。诊疗一体化纳米平台能够提供肿瘤位置的实时识别、药物分布/聚集的监测、肿瘤的选择性消融和治疗结果的可视化，因此有希望解决未满足的医疗需求[5]，为脑胶质瘤的诊疗带来了更多选择的可能。血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在阻碍了药物在脑胶质瘤中的积聚[6-7]。因此设计针对脑胶质瘤诊疗一体化平台时，如何克服BBB是一大重要挑战。本文按照成像技术和治疗方法对近五年来脑胶质瘤诊疗一体化的发展进行综述。

1 成像技术

1.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）MRI是一种常用的成像方式，它是非侵入和多功能的，不使用电离辐射，可以获取高分辨率的软组织解剖和功能信息[8]。MRI造影剂通过缩短水质子的纵向（T1）和横向（T2）弛豫时间来提高成像灵敏度[9]。T1，也被称为阳性对比剂，缩短纵向弛豫时间并使聚集区变亮；T2或阴性造影剂相反地缩短横向弛豫时间，并使邻近区域和周围区域变暗[10]。大多数T2造影剂是铁磁性无机纳米粒子以及稀土Dy3+和Ho3+离子[11]，大多数T1造影剂由含Gd3+、Mn2+和Fe3+的顺磁性小分子组成[12]。而氧化铁磁共振造影效果则表现出尺寸依赖性，直径为5 nm会产生T1-T2双模MRI对比，当尺寸小于3 nm时，T1对比占优势，当尺寸达到10 nm左右时，T2对比占优势[13]。

Gao 等[14]开发了一种通过BBB进入脑肿瘤的金纳米探针，酸性肿瘤环境触发其组装，同时激活磁共振和表面增强共振拉曼光谱（surface-enhanced Raman scattering, SERRS）信号；该纳米探针不仅在术前体内MRI中具有高敏感性，而且还可以在手持拉曼扫描仪的帮助下在术中引导脑胶质瘤切除。Wu等[15]通过内化载有阿霉素的磁性介孔二氧化硅纳米粒子炎症可激活的工程化中性粒细胞（NDMMSNs），为MRI跟踪载药细胞主动靶向炎症性脑肿瘤提供了可能，从而显著提高肿瘤内药物浓度，延缓手术治疗脑胶质瘤的复发。

磁共振波谱（MR Spectroscopy, MRS）可以评估体内的代谢内容和生化信息，它为中枢神经系统疾病，特别是脑肿瘤的诊断和监测提供了重要的成分信息[16]。传统的MRS通常局限于内源性代谢产物，这些代谢产物可能对某些疾病缺乏特异性，如胶质瘤与其他肿瘤和非肿瘤性病变的鉴别[17]。因此，外源性MRS造影剂（contrast agents, CAs）可以提高MRS的敏感性和特异性，在临床上具有重要的应用价值。Wang等[18]合成并研究了一种新型的MRS-CA，利用中空介孔二氧化硅纳米微球负载β-丙氨酸，具有高生物安全性和特征MRS谱，实现了高灵敏度、准确的脑胶质瘤功能MRS诊断。

1.2 荧光成像（fluorescence imaging, FLI） 活体FLI是一种新兴技术，可以利用荧光探针精确地对包括胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）在内的肿瘤进行成像，甚至可以显示手术过程中残留的肿瘤细胞[19-20]。目前，美国食品和药品管理局（U.S. food and Drug Administration, FDA）已批准4种荧光基团：亚甲基蓝、荧光素钠、吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,5-ALA）可在人体使用[21-24]。 大多数探针在可见光谱（390～650 nm）或近红外一区窗口（NIR-Ⅰ，650～950 nm）中的发射波长较短，由于自身荧光、光吸收和散射，限制了穿透（0.2 mm深度）、分辨率和肿瘤与背景比。相反，近红外二区窗口（NIR-Ⅱ，1 000～1 700 nm）中的FLI优于NIR-Ⅰ窗口成像，具有更深的组织穿透（0～3 mm深度）、更高的时空分辨率以及更少的自荧光和散射[25-26]。

Kurbegovic等[27]将NIR-Ⅱ荧光团与靶向小肽的高亲和力uPAR结合起来，通过将内部合成的NIR-Ⅱ荧光团CH1055和uPAR靶向肽AE105结合，开发了靶向NIR-Ⅱ荧光探针；CuPAR靶向探针可观察到完整的原位GBM，通过使用一个小型的uPAR靶向NIR-Ⅱ探针，FLI能够对GBM进行特异性成像和检测。Liu等[28]在纳米颗粒NaNdF4上涂布NaLuF4惰性层，用近红外染料（IR808）敏化，然后利用聚焦超声暂时打开BBB，将这些高亮度纳米颗粒送入大脑，在1 340 nm处荧光成像检测原位胶质母细胞瘤；与短波荧光（即1 060 nm）相比，从长波长荧光（即1 340 nm）获得的图像具有更好的分辨率和对比度。Deng等[29]开发了具有聚集诱导发光（aggregation-induced emission, AIE）特性的自然杀伤细胞模拟纳米机器人（NK@AIEdots），通过在AIE活性聚合物内骨架PBPTV（一种高亮度NIR-Ⅱ-AIE活性共轭聚合物）上涂覆自然杀伤细胞膜；NK@AIEdots具有优异的NIR-Ⅱ亮度（水中量子产率0%～7.9%），还可以作为紧密连接（TJ）调节剂触发细胞内信号级联反应，引起TJ破坏和肌动蛋白细胞骨架重组，帮助其穿过BBB。NK@AIEdots可以在复杂脑基质中的胶质母细胞瘤细胞中开始积累，以获得高对比度的脑胶质瘤成像图像。

1.3 光声成像（photoacoustic imaging, PAI） PAI将光激发和超声检测结合起来，形成光声效应[30]。它是一种非侵入性和非电离成像方式，可成像几厘米深，具有高灵敏度和高空间分辨率[31]。这些独特的优势使得PAI正越来越多地用于肿瘤诊断和图像引导肿瘤治疗[32-37]，主要用于皮下肿瘤，对于更深部位的胶质瘤检测，需要具有更高PAI灵敏度的造影剂，并且需要克服头骨产生的强烈的光衰减和散射[38]。

Liu等[39]报告了一种在MoS2纳米片表面共轭ICG的MoS2-ICG杂化物，与MoS2纳米片相比，该杂化物显著增强了PAI灵敏度；这种共轭使得ICG在宽的近红外光谱范围内具有很高的吸光度，吸收峰红移，光热/光声转换效率提高；在原位脑胶质瘤的活体PAI中，使用MoS2-ICG作为对比剂，可以清楚地观察到小鼠头皮下3.5 mm的肿瘤。Liu等[40]制备了形状可控的A1094@DSPE-PEG2000胶束，其J-聚集体核心具有显著的1.2～1.3 μm吸收，作为生物相容性有机试剂，在光热转换、光稳定性和PAI方面有优异能力；腹股沟淋巴结和原位胶质瘤切除前后的体内PAI均显示出较高的淋巴/肿瘤靶向性；在1 200 nm处对深度为4.54 mm的脑病变进行成像，与970 nm相比，背景最小化，对比度增加。Yang等[30]报道了用1 064 nm脉冲激光作为光源的半导体聚合物聚合物纳米颗粒（PDPPTBZ-NP），并证明了其作为原位脑肿瘤PAI对比剂的潜力；PDPPTBZ NPs在1 064 nm处具有最大吸收，高光热转换效率（67%）赋予其优异的PAI性能，可以清楚地观察到小鼠颅骨下3.8 mm深的胶质瘤。Liu等[41]设计并合成了包封在Arg-Gly-Asp修饰的乙型肝炎病毒核心蛋白（RGD HBc）中的中离子染料A1094，用于脑胶质瘤的NIR-Ⅱ的PAI，证明了A1094@RGD HBc在NIR Ⅱ窗口中具有增强的吸收，在体内显示9倍的PAI信号放大，允许脑胶质瘤的精确PAI，深度可达5.9 mm。Geng等[42]构建了具有活性靶向特性的血小板伪装纳米探针，用于NIR-Ⅱ癌症光治疗；所制备的仿生纳米探针不仅能逃避巨噬细胞的吞噬作用，而且能与大多数癌细胞表面的CD44特异性结合，在胶质瘤小鼠模型中具有主动靶向性能，并实现了具有高信噪比的NIR-Ⅱ的PAI和具有良好肿瘤生长抑制作用的光热治疗（photothermal therapy,PTT）。Gao 等[43]报道了一种基于RGD肽修饰亚硫酸氢锌二硅胺Arg-Gly-Asp[双（DPA-Zn）-RGD]和超小型Au-ICG纳米粒子的原位组装纳米平台；由于Bis（DPA-Zn）-RGD的正电荷和新生血管靶向性，Bis（DPA-Zn）-RGD可以被选择性地传递到肿瘤部位，然后在原位组装成大的纳米团簇，随后注入Au-ICG纳米粒子；超小尺寸（约7 nm）的金纳米粒子能成功穿越BBB，获得的纳米团簇具有很强的近红外红光吸收和增强的肿瘤保留效应，实现了精确的原位荧光/PAI；在图像引导下，观察到纳米团簇的光热效应抑制肿瘤进展，抑制率达93.9%，正常脑组织未见光热损伤。

1.4 拉曼成像 拉曼光谱是一种强大的技术，它可以通过监测入射单色光与分子内化学键相关的虚能态之间的相互作用而产生的非弹性散射来描述样品的化学成分[44]。拉曼光谱的无创性、样品制备量小、受水分子干扰小、能同时检测多个分子，是生物医学研究的理想方法[45]。与其他医学成像技术（如iMRI）相比，拉曼光谱可以以相对较低的成本提供实时（或接近实时）的分子信息。表面增强拉曼散射（SERS）是指靶分子的拉曼信号被表面粗糙的纳米贵金属放大，突破了拉曼光谱转换率低的限制[46]。表面增强共振拉曼散射（SERRS）探针的灵敏度则更高，提高了光稳定性，具有在活体内同时检测多达10种目标化合物的潜力[47]。因此，SERRS具有在术中通过显示肿瘤浸润边缘来指导脑胶质瘤手术的希望[48]。

Arami等[49]使用金纳米粒子结合SERS技术进行脑胶质瘤成像。Han等[50]开发了SERRS探针，用于术中指导胶质瘤切除；该SERRS探针显示出超高灵敏度，MRI显示，与白光引导手术相比，SERRS引导手术显著降低了肿瘤复发率并改善了大鼠模型的总体存活率。Neuschmelting等[51]设计了一种利用新开发的金纳米星合成方法、拉曼报告化学和硅化方法来制备用于SERRS和多光谱光声层析成像（multispectral optoacoustic tomography, MSOT）联合成像的双模对比剂的策略；在脑肿瘤荷瘤小鼠中静脉注射SERRS-MSOT纳米星后，在活体内进行连续MSOT成像，然后进行拉曼成像；这种双模态SERRS-MSOT纳米星造影剂能够通过拉曼成像和MSOT成像在小鼠GBM模型中高精度地描绘GBM浸润的程度。

2 治疗方法

2.1 PTT PTT是一种基于分布在患病组织中的光热剂的热疗技术[52]。在PTT期间，光热剂在近红外光照射下诱导局部加热导致细胞膜破坏和蛋白质变性，从而引起细胞和组织损伤；与包括手术和化疗在内的常规治疗方法相比，PTT具有侵袭性小，操作方便，特异性高，治疗效果好的特点，对癌症等疾病的治疗具有广阔的潜力[53-56]。

Zhu等[57]发展了一步法制备全转铁蛋白-吲哚菁绿（holo-Tf-ICG）纳米组装体，用于胶质瘤的荧光和光声双模成像及PTT。holo-Tf与ICG通过疏水作用和氢键形成纳米组装体，具有良好的肿瘤靶向性和生物相容性；在皮下和原位胶质瘤模型中，高表达Tf受体的脑肿瘤可以被荧光和光声双模成像清晰地观察到；在近红外激光照射下，肿瘤区聚集的holo-Tf-ICG纳米组装体可以有效地将激光能量转化为热能用于肿瘤的消融。Guo等[58]开发了用于在NIR-Ⅱ窗口中具有强吸收的环[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys（mpa）]修饰的生物相容性和光稳定的共轭聚合物纳米颗粒，用于精确的PAI和透过头皮与颅骨进行脑肿瘤的PTT；与普通的808 nm激光相比，1 064 nm激光穿透头皮和颅骨的效率更高，通过实时PAI系统，可以清晰定位深度接近3 mm的胶质瘤；PTT后，肿瘤进展受到有效抑制。Qian等[59]开发了用于制备多色高结晶碳纳米点（HCCD）的原位固态转化方法，合成产生6～8 nm大小的HCCD，其含有高度结晶的碳纳米核和亲水表面，因此可以同时提供较强的光声和光热性能以及可调的荧光激发；HCCD特异性地积聚在脑肿瘤中并促进双模式成像引导的PTT，具有治疗性抗肿瘤作用而对正常组织没有任何明显损伤。Lai等[60]设计了伪装了DSPEPEG的巨噬细胞膜负载的近红外Ⅰb区（NIR-Ⅰb）荧光染料IR-792纳米颗粒（MDINPs）；MDINPs能够穿透BBB并选择性地积聚在肿瘤部位，然后可用作靶向肿瘤成像的NIR-Ⅰb荧光探针，MDINPs可以通过光热效应杀死肿瘤细胞。Yang等[61]报道了一种仿生过氧化氢酶集成白蛋白光热纳米探针（ICG/AuNR@BCNP）实现多模式成像，在穿透BBB后放大光疗并指导胶质瘤手术，通过白蛋白结合蛋白介导的转运积累到深层胶质瘤中；光热诊断纳米探针能够实现荧光，光声和红外热成像，具有理想的检测深度和高信噪比用于清楚地区分脑肿瘤和周围组织。同时，纳米探针可通过将内源性过氧化氢分解为氧气以放大光疗，在缓解缺氧胶质瘤微环境的基础上，有效诱导局部热疗，提高单线态氧水平，表现出显著抑制脑胶质瘤生长，延长存活时间，减轻肿瘤缺氧，改善细胞凋亡和抗血管生成作用，同时对正常组织具有低毒性。Wen等[62]开发了新型半导体聚合物纳米颗粒（SPNs），其在NIR-Ⅱ中具有强吸收性；SPNs具有优异的光声和光热性能，高光稳定性，适当的尺寸和低毒性等优点，静脉注射后在皮下肿瘤和脑肿瘤有效积累，从而在NIR-Ⅱ光照射下实现PAI引导PTT治疗脑胶质瘤。

2.2 光动力治疗（photodynamic therapy, PDT） PDT是通过可见光或者近红外光激发光敏剂，产生单线态氧和活性氧（reactive oxygen species, ROS）来诱导细胞毒作用的[63-64]。PDT需要三种成分：光敏剂、分子氧和光。照射后，光敏剂吸收光子，产生激发电子态。然后，光敏剂的激发单线态可经历系统间交叉以产生长寿命的激发三线态和弛豫，能量以荧光、热或其他形式的光物理能发射。激发的三重态随后通过两种机制促进ROS的产生：在Ⅰ型途径中，光敏剂参与电子转移反应产生自由基和自由基离子，而在Ⅱ型途径中，光敏剂将能量转移到三重态基态分子氧（3O2），从而产生高活性单重态氧（1O2）[65]。作为癌症治疗的非侵入性和高选择性方法，PDT引起了广泛关注[66]。

Tsai等[67]开发了负载IR-780/mTHPC的有机/UCNP杂化纳米组装体（ANG-imnp），并通过将胆固醇部分锚定到NP疏水区域来修饰C-PEG-ANG。杂化纳米颗粒能够克服BBB选择性地向脑胶质瘤提供双重光敏剂，用于光热/光动力联合治疗；由于angiopep-2靶向性地递送肿瘤，ANG-IMNPs在肿瘤部位的积聚增强。体内光激活双重疗法可导致接受ANG-IMNPs治疗的脑肿瘤广泛的凋亡和坏死。Zhu等[68]开发了具有双重定位功能的介孔钌纳米系统RBT@MRN SS-Tf/Apt，转铁蛋白（Tf）和适体AS1411（Apt）接枝在具有高负载能力的介孔钌纳米颗粒（MRN）的表面上，作为封端剂和靶向配体，能够有效渗透BBB并靶向脑胶质瘤，RBT@MRN-SS-Tf/Apt在808 nm激光照射下产生ROS，诱导肿瘤细胞凋亡，从而为胶质瘤提供PDT。Xu等[69]制备了脂质聚合物纳米粒子（LN）（DOX+ICG），发现LN（DOX+ICG）可以穿透BBB并靶向脑胶质瘤，在术中胶质瘤治疗中，采用LN（DOX+ICG）通过ICG组分实现PDT和PTT联合治疗，并通过DOX组分实现靶向细胞毒治疗。Lu等[70]开发了由喜树碱（CPT）和聚乙二醇（PEG）组成的二硫键结合的前药聚合物，并对iRGD肽进行了进一步的修饰；CPT-S-S-PEG-COOH聚合物可自组装成直径约100 nm的纳米级聚合物胶束，并负载光敏剂IR780进行联合治疗；胶束在生理环境下表现出良好的稳定性和控释性，iRGD修饰的聚合物胶束在体外和体内均显示出良好的通过αvβ整合素和neuropilin-1介导的配体转运穿过BBB和靶向胶质瘤细胞的能力。

2.3 磁热疗（magnetic hyperthermia, MH） MH是肿瘤热疗的有效策略，通过Néel-Brownian弛豫，在交变磁场（AMF）中的磁性纳米粒子（MNPs）可以将能量转化为热量，来显著提高治疗效果[71]。具有无穿透深度限制，无创和远程可控性的优点[72-73]，由MNPs诱导的局部热量作为由内而外的高温可导致癌症治疗的细胞死亡[74-75]。

Alphandéry等[76]通过趋磁细菌合成氧化铁纳米颗粒（磁小体），纯化以除去大多数内毒素和有机物质，然后用聚-L-赖氨酸（M-PLL）包被以产生稳定的氧化铁纳米颗粒，由于它们的铁磁行为，高结晶度和链排列，这些涂有M-PLL的磁小体比目前在临床试验中使用的化学合成的磁小体具有更高的磁热能力；通过向1.5 mm3的颅内U87-Luc肿瘤施用500～700 mg含Fe的M-PLL并且将肿瘤暴露于27 mT和202 kHz的交变磁场中，施用27 次30 min时，所有小鼠均存活并且在注射后350 d明显治愈。Pucci等[77]合成了基于脂质的纳米载体，这些纳米载体封装了一种药物nutlin-3a和超顺磁性氧化铁纳米颗粒，以结合药物的促凋亡作用和超顺磁性氧化铁纳米颗粒在交变磁场中介导的热疗；纳米载体与肽angiopep-2功能化，靶向胶质瘤细胞中过度表达的受体，并通过BBB诱导受体介导的细胞转运；这些纳米载体成功地穿越了BBB模型，维持了它们对多形性胶质母细胞瘤的靶向能力；纳米载体辅助的热疗诱导溶酶体膜通透性，不仅启动了caspase依赖的凋亡途径，而且增强了药物的抗癌效果。

2.4 声动力疗法（sonodynamic therapy, SDT） SDT是基于超声触发声致敏剂产生ROS来治疗肿瘤的一种方式[78]。除了氧化损伤外，SDT还可以通过不依赖于声致敏剂的空化对肿瘤细胞造成不可逆转的损伤[79]。并且由于SDT对靶病变的特异性可以使其对正常组织的损伤达到最小化[80]。SDT以其无创性及强组织穿透力对于深部肿瘤的治疗来说是合适的选择[52]。

Wu等[81]通过自组装设计ROS响应性IR780/PTL-纳米颗粒（NP），其含有ROS可切割的硫酮接头（TL）以促进SDT期间紫杉醇（PTX）的释放；在超声刺激下，IR780/PTL NPs产生大量的ROS，不仅诱导人脑胶质瘤U87细胞凋亡，而且通过分解ROS敏感的TL促进释放的PTX。在U87荷瘤小鼠模型中，IR780/PTL NPs在超声照射后以受控方式在靶位点释放药物显著抑制肿瘤生长并诱导肿瘤组织凋亡，无明显毒性。Qu等[82]通过将Ce6和自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）掺入angiopep-2肽修饰的脂质体（ACHL）中用于原位胶质瘤治疗诊断，设计了“一体化”纳米增敏剂平台；初始超声脉冲破坏微泡并促进ACHL进入可逆打开的BBB，ACHL选择性地累积在脑肿瘤中；而第二次超声刺激产生SDT效应，同时卸载HCQ并在神经胶质瘤细胞中产生ROS；SDT引发细胞凋亡以及MAPK/p38-PINK1-PRKN依赖性线粒体自噬，其中抗氧化剂减轻了声毒性和MAPK/p38活化，而MAPK/p38的抑制通过损害PRKN的再分布减弱了向线粒体自噬的进展；HCQ阻断自噬体降解，增加细胞内ROS产生并导致氧化损伤再生环。

2.5 化学动力疗法（chemodynamic therapy, CDT）CDT是一种新兴的肿瘤治疗策略，其定义为使用Fenton反应或类似Fenton反应在肿瘤部位生成˙OH的原位治疗[83]。简单地说，铁基纳米材料在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的微酸性条件下溶解亚铁离子，引发Fenton反应，产生H2O2，生成˙OH，触发细胞凋亡，抑制肿瘤。与连续照射下依赖ROS生成的PDT相比，CDT作为一种持久的化学过程，不依赖于氧，因而有利于缺氧肿瘤的深部组织治疗[84]。CDT在癌症治疗中显示出几个独特的优点：(1)CDT可以由内源性化学能触发；(2)高毒性的˙OH产生显示出高TME特异性；(3)CDT可以调节缺氧和免疫抑制性TME[85]。

Tan等[86]使用改进的溶剂热法合成了油酸一氧化锰的单分散纳米颗粒，将纳米颗粒封装在具有替莫唑胺（TMZ）的聚合物胶束（聚乙二醇-聚(2-(二异丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯，PEG-PDPA）中，并通过iRGD肽来修饰胶束（iRPPA@TMZ/MnO）。含有iRGD肽的纳米颗粒可通过与αvβ3整合素和神经毡蛋白-1（NRP-1）的相互作用穿透肿瘤血管和组织，并穿过BBB靶向脑质瘤细胞；iRPPA@TMZ/MnO纳米粒子为胶质瘤TME触发，同时产生TMZ、Mn2+和O2，释放的TMZ诱导肿瘤细胞凋亡，而Mn2+诱导细胞内氧化应激，通过Fenton样活性引起肿瘤细胞死亡；同时，原位释放的O2减轻肿瘤缺氧并增强针对神经胶质瘤的化学疗法/化学动力学治疗效果。

3 总结和展望

纳米技术让各种成像方式和治疗方式的组合变得更加多样，可以克服单一成像模式和治疗方法带来的不足，例如，NIRF探针具有较低的分辨率和较弱的组织穿透性，MRI具有较差的灵敏度，结合NIRF和MRI设计多模态成像，可以克服不同成像模式的缺点以在体内获得更准确和充分的影像学信息[87]。PAI制剂自然具有PTT功能，它们可以协同提供深穿透、高空间分辨率和有效的治疗功能，并且副作用最小[5]。如Yang等[61]融合6种成像模式（FLI、PAI、IRT、BLI、MRI和PET）和2种治疗方式（PTT/PDT）的纳米探针对脑胶质瘤进行诊疗，达到了精确诊断和良好的治疗效果。

开放BBB的策略包括生物、化学和物理刺激等方法， 如炎症调节剂和血管活性介质等生物化合物（例如缓激肽、组胺和肾上腺素）。血管内皮生长因子（VEGF）可通过受体发出信号，增加BBB的通透性[88]。病毒可以通过趋化因子上调打开紧密连接（TJs），浸润脑内的炎症细胞[89]。化学刺激，如高渗阿拉伯糖或甘露醇溶液，可引起剂量依赖性内皮收缩，导致可逆和短暂的BBB开放[90]。化学和生物刺激都会引起全身BBB破坏，导致非特异性摄取和潜在的不良影响。聚焦超声（FUS）、微波、激光、电磁场等物理方法被认为是更安全的策略[91]。如Liu等[28]等利用FUS开放BBB，实现了纳米探针脑胶质瘤部位的高效递送。这些穿过BBB的技术都为脑胶质瘤的诊疗一体化铺平了道路。

优化成像和治疗的结合方式，更安全地穿过BBB，达到高效、低毒性的组合，对肿瘤进行精准诊断和治疗，可能是未来脑胶质瘤诊疗一体化发展的方向。