“保肾通络方”联合基础治疗方案干预糖尿病肾病气阴两虚兼血瘀证44例临床研究

崔方强 赵文景 王悦芬 蔡 朕 朱向刚 常 峥

（首都医科大学附属北京中医医院，北京100010）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要的微血管并发症，也是导致终末期肾病的主要原因[1-2]。目前治疗DN的措施主要有严格控制血糖、血压、血脂及尽早使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物[3]。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在大规模随机对照研究中显示出良好的疗效，但仅限于减少蛋白尿发生率，其肾功能保护作用有限[4]。研究发现，微循环障碍可以引起DN患者肾小球基底膜增厚、系膜细胞基质增生，最终导致肾小球硬化[5]，而改善微循环障碍可以有效地延缓DN进展[6]。中医药在防治DN方面具有独特的优势。保肾通络方是首都医科大学附属北京中医医院肾内科经验方，被广泛应用于DN的临床治疗，具有较好的临床疗效[7]。本研究观察了保肾通络方联合基础治疗方案对DN气阴两虚兼血瘀证患者的临床疗效、肾功能指标、血液流变学指标及微循环障碍指标的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年1月于首都医科大学附属北京中医医院就诊的DN气阴两虚兼血瘀证患者92例，按照随机数字表法随机分为治疗组与对照组，每组46例。治疗组脱落、剔除2例，最终完成44例，对照组脱落、剔除3例，最终完成43例。治疗组男23例，女21例；平均年龄（53.21±14.28）岁；糖尿病病程（7.34±2.67）年；平均糖化血红蛋白（8.34±1.65）%；平均收缩压（134.76±14.69）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均舒张压（78.64±12.62）mmHg。对照组男22例，女21例；平均年龄（52.16±12.58）岁；糖尿病病程（7.67±2.38）年；平均糖化血红蛋白（8.64±1.84）%；平均收缩压（136.53±13.47）mmHg，平均舒张压（76.52±13.71）mmHg。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞005），具有可比性。本研究通过首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准（伦理审批号2019BL02-037-02）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[8]中DN诊断标准。参照Mogensen诊断分期方法[9]进行DN分期。Ⅲ期：排除尿路感染，3次尿标本检测显示，尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），或尿白蛋白肌酐比（ACR）在30～300 mg/g。Ⅳ期：UAER＞200 μg/min（或300 mg/24 h），或ACR＞300 mg/g，或24 h尿蛋白定量＞0.5g，肾小球滤过率下降且不低于15 mL/min。

1.2.2 中医辨证标准 参照《糖尿病肾病中医防治指南》[10]中气阴两虚兼血瘀证中医辨证标准。主证：尿浊、神疲乏力、咽干口燥；次证：头晕多梦、气短懒言、尿频尿多、手足心热、心悸不宁。舌脉：舌体瘦薄，质红或淡红或淡黯，苔少而干，舌下静脉迂曲或瘀点瘀斑，脉沉细无力或沉弦涩。主证必备，次证具备2项，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准 符合DN西医诊断标准和气阴两虚兼血瘀证中医辨证标准；年龄18～75岁；DN Mogensen诊断分期为Ⅲ期、Ⅳ期；患者同意本研究治疗方法，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并心、脑、肝、血液系统及肿瘤等严重原发性疾病者；合并其他原因引起的慢性肾脏病者，如原发性肾小球肾炎、泌尿系感染等；急性肾损伤者；血肌酐水平＞3 mg/dL者；合并严重感染者；大量蛋白尿或其他原因导致凝血功能异常者；2周内应用抗凝及抗血小板聚集治疗者；妊娠或哺乳期妇女；对本研究中药物过敏者。

1.5 剔除或脱落标准 被误纳入研究，并不符合纳入标准者；依从性差，不能严格按照研究方案接受治疗者；研究期间联合使用对研究结果影响较大的药物者；研究期间发生严重的合并症、并发症，需要紧急治疗措施（透析等）者；出现严重不良事件者；主动要求退出研究者。

2 治疗方法

2.1 对照组 予低盐、低脂、优质低蛋白等糖尿病饮食和降糖、降压、降脂等基础治疗，控制血糖、血压、血脂达标并维持稳定。若患者合并肾性贫血、代谢性酸中毒、钙磷代谢紊乱等，予纠正贫血、纠正酸中毒、调节钙磷代谢等对症治疗。治疗方案根据患者具体情况制定，如患者病情及指标出现变化，及时调整治疗方案。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用中药汤剂保肾通络方口服。药物组成：生黄芪20g，熟地黄20g，菟丝子15g，水蛭3g，鬼箭羽15g，刘寄奴15g，丹参10g，苍术10g。煎剂由我院药剂科制备，每剂水煎200 mL，每日1剂，分2次温服。

2组患者疗程均为3个月，疗程结束后进行疗效观察。

3 疗效观察

3.1 观察指标 治疗前后检测2组患者UAER、24 h尿蛋白定量及血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，以及血液流变学指标（全血黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、血浆黏度）、微循环障碍指标[一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）]。

3.2 疗效判定标准 参照中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[11]于疗程结束后进行疗效判定。显效：临床症状消失，24 h尿蛋白定量下降1/2以上；有效：临床症状缓解，24 h尿蛋白定量下降，但未达到治疗前1/2；无效：临床症状未改善，肾功能无改善或恶化。

3.3 安全性指标 治疗前后检测2组患者血常规、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）指标以评价药物安全性。

3.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，如符合正态分布，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.5 治疗结果

3.5.1 2组患者临床疗效比较 治疗组临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05），详见表1。

表1 治疗组与对照组患者临床疗效比较

3.5.2 2组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、UAER和Scr、BUN水平比较 2组患者治疗前后24 h尿蛋白定量组内及组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前2组患者UAER和Scr、BUN水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2组患者UAER水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。治疗后对照组患者Scr、BUN水平均较治疗前明显升高（P＜0.05）；治疗组上述指标与治疗前比较无显著性差异（P＞0.05），且明显低于对照组治疗后（P＜0.05）。见表2。

3.5.3 2组患者治疗前后血液流变学指标比较 治疗前2组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度等血液流变学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后上述指标组内及组间比较见表3。

3.5.4 2组患者治疗前后微循环障碍指标比较 治疗前2组患者NO、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α等微循环障碍指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后上述指标组内及组间比较见表4。

表2 治疗组与对照组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比较（±s）

表2 治疗组与对照组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别 例数 时间 24 h尿蛋白定量/g 尿白蛋白排泄率/（μg/min）血清肌酐/（μmol/L）尿素氮（mmol/L）治疗组44 治疗前 2.96±1.38 178.75±28.76 154.98±53.76 11.74±1.53 44 治疗后 2.02±1.19 67.42±19.03#* 158.97±48.93* 11.68±1.39*对照组43 治疗前 2.99±1.26 173.21±32.91 152.19±62.38 11.47±1.78 43 治疗后 2.53±1.31 102.18±21.02# 176.34±57.71# 12.32±1.07#

表3 治疗组与对照组患者治疗前后血液流变学指标比较（±s） 单位：mPa/s

表3 治疗组与对照组患者治疗前后血液流变学指标比较（±s） 单位：mPa/s

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别 例数 时间 全血高切黏度 全血低切黏度 血浆黏度治疗组 44 治疗前 5.67±0.84 11.63±1.29 2.27±0.75 44 治疗后 3.15±0.57#* 7.24±0.78#* 1.03±0.43#*对照组 43 治疗前 5.62±0.76 11.76±1.38 2.29±0.63 43 治疗后 4.24±0.49# 9.01±0.73# 1.54±0.51#

表4 治疗组与对照组患者治疗前后微循环障碍指标比较（±s）

表4 治疗组与对照组患者治疗前后微循环障碍指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别 例数 时间 内皮素-1/（pg/L） 血栓素B2/（ng/L） 一氧化氮/（μmol/L） 6-酮-前列腺素F1α/（ng/L）治疗组44 治疗前 94.76±8.74 82.31±7.42 41.23±6.21 50.37±6.28 44 治疗后 70.43±4.64#* 60.34±6.31#* 65.32±5.52#* 78.46±5.42#*对照组43 治疗前 92.18±6.54 82.91±5.87 40.78±7.03 49.41±6.53 43 治疗后 80.16±4.38# 71.23±5.43# 53.12±5.37# 63.46±6.51#

3.6 安全性结果 2组患者治疗前后血常规、肝功能指标均无异常，且未出现与本研究药物有关的不良事件。

4 讨论

DN的发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明。多项研究均已证实，DN患者存在微循环障碍。DN微循环障碍主要表现为微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变性变化[12]。

DN可归属于中医学“水肿”“尿浊”“关格”等范畴。现代医家对中医药防治DN做了大量的研究，但关于DN病因病机尚未形成共识。全国名老中医张炳厚教授为首都医科大学附属北京中医医院肾内科学术带头人，经过多年的临床经验总结，认为DN的核心病机为气阴两虚、肾络瘀滞，提出补肾活血通络为DN的基本治则，并拟定保肾通络方。方中黄芪补气益肾；熟地黄填补肾精；鬼箭羽破瘀清热；刘寄奴通经消浊；菟丝子通涩并具，为肾病之妙药，其性温味辛甘，辛以发散，质润而濡，又味甘而涩精固肾，张炳厚曾言“非辛润无以通络脉，非涩精无以固脏真”；丹参祛瘀生新，其“补血生血，功过归、地，调血敛血，力堪芍药，逐瘀生新，性倍芎劳”，用之活血补血；“血不利则为水”，水蛭味咸苦，咸走血，苦泄结，咸苦并行以破血利水，起到血行则水行之效；苍术味苦辛，“能健胃安脾，诸湿肿非此不能除”，奏燥湿运脾、祛湿化浊之效。全方通涩互施，以通入脉，以涩固精，合以辛润通络、虫蚁通络，使瘀血得除、络脉得通而肾脏得补，精微得固。前期基础研究已证实，保肾通络方可以降低糖尿病肾病小鼠蛋白尿，保护肾功能，改善肾脏病理[13]。

微循环障碍是DN疾病进展的重要病理机制，本研究结果显示，保肾通络方能够明显降低DN患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度水平。微血管舒缩功能紊乱是DN微循环障碍的主要病理表现之一。ET/NO是一组血管内皮因子，能够收缩血管，而内皮细胞分泌的TXB2、6-Keto-PGF1α为血管活性物质，能够舒张血管，四者共同维持着微血管舒缩功能平衡，其失衡引起的微循环障碍是DN进展的重要机制[14-15]。本研究结果显示，保肾通络方可以上调DN患者血NO、6-Keto-PGF1α水平，下调ET-1、TXB2水平，减轻DN微血管舒缩功能紊乱，改善微循环障碍。现代药理研究表明，水蛭素可以减轻机体的高凝血状态，改善微循环障碍[16]；丹参的有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠可减轻DN患者血液流变学异常，延缓疾病进展[17]。

本研究结果显示，治疗后2组患者24 h尿蛋白定量较治疗前有下降趋势，但差异无统计学意义，可能的原因是患者留取标本过程中存在标本量测量不准确、标本混合不均匀，从而导致试验误差[18]。治疗后对照组Scr及BUN水平较治疗前明显升高，有病情进一步加重的趋势，而治疗组治疗后上述指标与治疗前比较无统计学差异，表明保肾通络方可延缓DN疾病进展。

综上所述，在基础治疗方案干预的同时加用保肾通络方可以减轻DN患者蛋白尿，改善肾功能，延缓疾病进展，其机制可能与改善DN微循环障碍有关，下一步拟对保肾通络方改善DN微循环的分子机制做更进一步的研究。