消渴宣痹汤或联合碳酸钙D3片治疗气阴两虚型2型糖尿病性骨质疏松症的临床研究

闵令田 李 伟 王鹏翔 王 盛 糜大国

（南京中医药大学南通附属医院，江苏南通226000）

骨质疏松症是2型糖尿病的常见并发症[1]，其发病缓慢，早期症状不明显，到了中晚期会出现腰背部疼痛、脊柱变形等症状，且极易引起骨折[2]。以往治疗2型糖尿病性骨质疏松症都是在控制血糖的基础上加用抗骨质疏松药物，但往往药物作用单一、远期疗效不确切[3]。南通市中医院骨伤科在全国名老中医邵荣世教授的传统验方基础上，联合内分泌科专家共同化裁出“消渴宣痹汤”，治疗气阴两虚型2型糖尿病性骨质疏松症，取得了一定疗效，现将相关临床研究报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年10月至2019年12月南通市中医院骨伤科、内分泌科收治的气阴两虚型2型糖尿病性骨质疏松症患者90例，采用随机数字表法[4]分为对照组、中药组和中药联合钙剂组，每组30例。3组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、糖尿病病程等一般资料比较见表1，均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

表1 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者一般资料比较（±s）

表1 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者一般资料比较（±s）

降糖措施/例男 女 二甲双胍 胰岛素中药联合钙剂组 30 13 17 64.8±5.08 52.7±14.91 25.8±1.06 12 18中药组 30 11 19 65.4±7.18 45.8±18.32 26.4±1.22 15 15对照组 30 9 21 63.5±6.20 43.9±17.67 26.1±1.12 14 16统计量 χ2=1.15 F=0.68 F=2.23 F=2.1 χ2=0.63 P值 0.56 0.51 0.11 0.13 0.73性别/例组别 例数平均年龄（x-±s）/岁 平均病程（x-±s）/月 平均体质量指数（x-±s）/（kg/m2）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 2型糖尿病西医诊断标准按照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]，骨质疏松症诊断标准按照《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》[6]。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]233，357、《糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准》[8]，并综合南通市中医院内分泌科、骨伤科临床证候分型经验拟定。主证：（1）腰膝酸软；（2）腰背疼痛；（3）神疲乏力；（4）口干口渴。次证：（1）下肢痿弱；（2）气短懒言；（3）心烦；（4）手足心热；（5）舌暗红、苔薄白；（6）脉细。符合任意3项主证+次证中（5）（6）项及其余次证4项中的1项或多项，即可诊断为气阴两虚型2型糖尿病性骨质疏松症。

1.3 纳入标准 符合气阴两虚型2型糖尿病性骨质疏松症中西医诊断标准；年龄＞55岁；具有独立行为、认知能力；患者及家属知情同意。

1.4 排除标准 合并甲状旁腺功能亢进症、类风湿关节炎、腰椎间盘突出症、强直性脊柱炎、肿瘤骨转移及严重心肝肾功能不全等影响骨代谢的疾病者；前期或研究期间服用糖皮质激素、抗癫痫药、雌激素、肝素、孕激素、降钙素、大量钙剂、二磷酸盐及氟化物等影响骨代谢的药物者；合并严重糖尿病并发症，包括近1个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者；其他严重过敏体质及对多种药物成分过敏者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予常规降糖（皮下注射中长效胰岛素或口服二甲双胍）联合口服钙尔奇D片（惠氏制药有限公司，国药准字：H10950030，300 mg/次，1次/d）。

2.2 中药组 给予常规降糖（同对照组）联合口服消渴宣痹汤。消渴宣痹汤药物组成：熟地黄20g，山萸肉15g，枸杞子20g，淮山药20g，太子参10g，玄参10g，天冬10g，麦冬10g，淫羊藿20g，杜仲15g，骨碎补15g，丹参10g，赤芍10g，鬼箭羽20g，怀牛膝15g。每日1剂，由南通市中医院药剂科自动煎药机煎取浓缩药液300 mL，150 mL/袋，1袋/次，2次/d。

2.3 中药联合钙剂组 在中药组治疗的基础上加用钙尔奇D片口服（300 mg/次，1次/d）。

3组患者均连续服药3周后停药1周（降糖药物不停服，停用中药及钙剂），连续治疗3个月后观察疗效。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 血清骨代谢和糖代谢指标 治疗前后检测3组患者血清Ⅰ型胶原氨基端延长肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，PⅠNP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（βcrosslinked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

3.1.2 骨密度（bone mineral density，BMD） 2组患者治疗前后由同一操作人员应用双能X线骨密度测定仪（DPX-MD型，总骨密度变异系数1.0%）检测桡骨远端1/3处、髋部股骨颈及腰椎第2-4椎体（L2-L4）的BMD。

3.1.3 中医证候积分和临床症状评分 治疗前后评价3组患者的中医证候积分和临床症状评分。中医证候积分标准参考《中药新药临床研究指导原则》[7]234，358，采用积分法评价中医证候的变化，选取糖尿病及骨质疏松症主证各两项，即腰膝酸软、腰背疼痛、神疲乏力、口干口渴，按照无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。临床症状评分观察指标为疼痛和活动受限，根据症状严重程度，采用视觉模拟评分 法（visual analogue scale，VAS）分 为0～10分四个等级分值[9]。

3.2 中医证候疗效评价标准 以尼莫地平法计算积分下降率：（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。治疗后对3组患者进行疗效评价：中医证候总积分较治疗前下降≥60%为显效，下降≥30%、＜60%为有效，下降＜30%为无效。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料因研究样本量有限，数据按接近正态分布统计，以（±s）表示，组间计量资料用单因素方差分析或独立样本t检验；组内自身前后计量资料用配对t检验。计数资料用百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 3组患者治疗前后血清骨代谢和糖代谢指标比较 治疗前，3组患者血清PⅠNP、β-CTX、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组内及组间比较结果见表2。

表2 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者血清骨代谢指标与糖代谢指标比较（±s）

表2 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者血清骨代谢指标与糖代谢指标比较（±s）

注： 与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；与中药组治疗后比较，▲P＜0.05。

Ⅰ型胶原氨基端延长肽/（ng/mL）Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列/（ng/mL） 糖化血红蛋白/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药联合钙剂组 30 19.0±6.71 44.3±2.05*△▲ 0.5±0.05 0.2±0.02*△ 10.3±1.15 6.8±0.25*△中药组 30 18.0±5.80 37.9±1.70*△ 0.4±0.06 0.2±0.02*△ 10.3±1.30 6.7±0.29*△对照组 30 17.0±6.26 32.2±1.49* 0.4±0.06 0.3±0.02* 10.5±1.21 8.7±0.37*组别 例数

3.4.2 3组患者治疗前后BMD比较 治疗前，3组患者桡骨远端1/3处、髋部股骨颈及腰椎第2-4椎处BMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组内及组间比较结果见表3。

3.4.3 3组患者治疗前后中医证候积分、临床症状评分比较 治疗前，3组患者中医证候积分、临床症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组内及组间比较结果见表4。

3.4.4 3组患者中医证候疗效比较 中药联合钙剂组与中药组总有效率相当，均明显高于对照组（P＜0.05），见表5。

3.5 3组患者不良反应发生情况 3组患者在治疗观察期间肝肾功能均未出现重大变化，未见食欲下降、腹部不适等不良反应。

表3 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者不同部位骨密度（BMD）比较（±s） 单位：g/cm2

表3 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者不同部位骨密度（BMD）比较（±s） 单位：g/cm2

注： 与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；与中药组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数桡骨远端1/3处BMD 股骨颈BMD L2-L4 BMD治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药联合钙剂组 30 0.47±0.03 0.60±0.03*△▲ 0.61±0.01 0.71±0.03*△▲ 0.73±0.02 0.86±0.01*△▲中药组 30 0.46±0.02 0.57±0.03*△ 0.60±0.02 0.68±0.01*△ 0.74±0.04 0.83±0.02*△对照组 30 0.46±0.03 0.54±0.02* 0.62±0.03 0.67±0.00* 0.74±0.03 0.80±0.01*

表4 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者中医证候积分和临床症状评分比较（±s） 单位：分

表4 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者中医证候积分和临床症状评分比较（±s） 单位：分

注： 与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；与中药组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 中医证候积分 临床症状评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药联合钙剂组 30 8.9±1.09 3.2±1.16*△▲ 3.9±0.82 2.1±0.74*△▲中药组 30 8.6±1.00 4.1±1.11*△ 3.8±1.10 2.8±1.15*△对照组 30 8.7±1.15 5.3±0.94* 3.9±0.76 3.3±1.32*

表5 中药联合钙剂组、中药组和对照组患者中医证候疗效比较 单位：例（%）

4 讨论

中医学并无“糖尿病性骨质疏松症”这一病名，按证候表现，糖尿病可归属于中医学“消渴”范畴，“骨质疏松症”可归属于“骨痿”“骨极”“骨痹”等范畴。目前针对糖尿病性骨质疏松症的诊治较为被动，大多数患者因骨质疏松导致骨折就诊。常规西药抗骨质疏松研究虽然机理明确，手段丰富，但缺乏对合并糖尿病患者的个体化及整体观，且用药疗程久、费用高，因而相当部分患者依从性较差。

“肾为水脏，藏精主骨生髓”，中医学在对“消渴”与“骨痿”的许多证型治疗中均有其相同性和共通性[10]。消渴的发生往往因肾虚引起，而消渴的发展又会进一步加重肾虚，因而有医家认为糖尿病性骨质疏松症的病因病机是由于消渴阴虚内热，耗伤肾阴，病久则耗气、伤阳，入络而兼瘀，其病本在肾[11]。消渴方作为我院内分泌科治疗2型糖尿病后期气阴两虚证患者的基础方，配伍成熟，疗效显著。我们在消渴方基础上化裁，佐以益肾壮骨之品，为消渴宣痹汤。方中熟地黄药性滋腻，守而不走，补血滋阴；山萸肉补益肝肾，涩精固脱；枸杞子补肾养肝，阴阳并补偏于补阴，既可强筋健骨，又善治消渴。上三药共为君药，奏填补真阴、益肾壮骨之效。山药、太子参、玄参、天冬、麦冬等五药同用，益气养阴、生津止渴；淫羊藿、杜仲、骨碎补三药协同，补肾壮骨、宣痹止痛。上八味共为臣药。任继学教授认为消渴病久，本元虚损，气虚则血疲，阴虚则血涩，久病久虚皆可入络，导致血瘀[12]。丹参活血通经、散瘀止痛；鬼箭羽“破陈血”，活血通络、推陈致新；赤芍清热凉血、散瘀止痛。三药活血散瘀止痛，佐助全方活血祛瘀、强健筋骨。怀牛膝补肾强骨，引诸药下行。经现代药理学及临床研究证实，方中枸杞子、山萸肉、山药、牛膝、天冬、麦冬、鬼箭羽等药物有确定的降糖作用，同时淫羊藿、杜仲等中药提取物对于2型糖尿病引起的骨质疏松症也有一定的治疗作用[13-14]。组方不仅遵循了传统的配伍规律，而且有充分的现代药理研究基础。

PⅠNP是骨质中Ⅰ型胶原合成和沉积过程的中间产物，其血清水平反映成骨活跃程度；β-CTX是骨胶原降解的中间产物，其血清水平能够反映破骨细胞的活性及骨吸收的活跃程度[15]。根据国际骨质疏松基金会（IOF）的敏感性推荐[15]，笔者选择PⅠNP为成骨指标、β-CTX为骨吸收指标。HbA1c是红细胞内血红蛋白长期处于高糖状态下，非酶促反应形成糖基化的终产物，合成过程与血糖浓度存在直接关联，其能反映患者抽血前3个月的血糖水平[16]。我们选择治疗前后的HbA1c作为衡量机体糖代谢的指标。本研究结果表明，治疗后中药组、中药联合钙剂组PⅠNP及β-CTX的改善均显著优于对照组（P＜0.05），且中药联合钙剂组较中药组PⅠNP提升更多，提示本方联合钙剂具有更佳的成骨疗效。3组患者治疗后HbA1c水平均较治疗前明显下降，中药组、中药联合钙剂组效果更为明显，提示消渴宣痹汤能够进一步增强常规降糖（皮下注射中长效胰岛素或口服二甲双胍）的疗效。

对骨密度和中医证候、临床症状评分的观察结果表明，加用消渴宣痹汤可以提高糖尿病性骨质疏松症患者骨密度，改善疼痛、活动受限、腰膝酸软、神疲乏力、口干口渴等症状，与钙剂联合使用效果更佳。提示后期我们可以在方药化裁中辨证加入含钙量丰富的血肉有情之品，以增强疗效。本研究收集的样本规模小，观察时间略短，因此结果可能存在偏差。下一步拟扩大样本量、延长观察期，同时在细胞、分子层面更深入研究方药可能存在的多靶点作用机制。