注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍稳定性的研究

黄小燕

（江西省赣州市人民医院静配中心，江西 赣州 341000）

近年来，越来越多的医院建立静脉药物调配中心，进行集中调配药物及供应。虽然静脉药物调配中心采用集中调配药物的方式降低了药液污染率，但在调配药物后由静脉药物调配中心运输至病区的过程中会受温度、光照等条件的影响，药物会发生形态、不溶性微粒及稳定性的变化从而影响药物的使用质量[1]。亚叶酸钙是叶酸的衍生物，属于抗肿瘤辅助药物的一种，其能辅助加强氟尿嘧啶的临床疗效且可用于辅助治疗大剂量甲氨蝶呤的解毒中[2]。目前，针对注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍稳定性研究较少。基于此，本研究旨在探究注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍稳定性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 仪器采用日本岛津LC-16高效液相色谱仪、沃特世/waters2487紫外检测器；PLD-601A不溶性微粒计数器（陕西普洛帝测控技术有限公司）；BPH-610CK型便携式PH计[贝尔分析仪器（大连）有限公司]。

1.2 药物选择注射用亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080718，规格：25 mg）100 mg（3支），5%葡萄糖注射液（江西润泽药业有限公司，国药准字H36021670，规格：250 mL∶12.5 g），亚叶酸钙对照品（北京豫维科技有限公司，批号：100252-201204）。

1.3 方法

1.3.1 色谱采用高效液相色谱（HPLC）法测定配伍液中亚叶酸钙的含量，检测标准参照《中国药典（第二部）》[3]中相关标准。采用Hypersil ODS2 4.6 mm×250 mm×5μm（杭州浣熊仪器科技有限公司）色谱柱；流动相：取10%四丁基氢氧化铵水溶液8.0 mL和磷酸氢二钠2.2 g加水溶解成780 mL，并用磷酸调节pH值为7.8；流速设置为1.0 mL/min；波长设置为280 mm；进样量为20μL。

1.3.2 试样制备对照组品溶液制备：精密称取（称取重量准确应至所称取重量的1/‰）选择亚叶酸钙对照品加水溶解并定量稀释制成0.1 mg/mL的溶液并储存。供试品溶液的制备：精密称取31.2 mg注射用亚叶酸钙，置于25 mL的量瓶中备用，采用葡萄糖注射液溶解并定容，质量浓度调控为1.25 mg/mL混合液。精密量取（量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求）混合液1 mL，置于10 mL的量瓶中并加水稀释为1.25μg/mL的溶液。

1.4 稳定性试验配置30、120、160μg/mL的亚叶酸钙对照溶液，置于4℃的样器中，每2小时检测分析1次，共检测48 h。结果显示，亚叶酸钙相对标准偏差（RSD）分别为0.5%、1.4%、0.3%，提示亚叶酸钙在48 h内稳定性较佳。

1.5 观察指标①采用BPH-610CK型便携式pH计测定pH值，于检测前采用磷酸盐标准缓冲液修正检测仪指标，并使用纯化水洗涤电极并吸干水份，再使用供试品溶液进行冲洗，当仪器pH值在1 min内变化＜0.1即可。②采用PLD-601A不溶性微粒计数器检测0、6、12、24、48 h的配伍液的不溶性微粒数，方法参照《中国药典（第四部）》中相关检查方法[4]。每种样品连续检测3次，去除第1次检测结果，取后2次检测结果平均值。③取适量配伍溶液，采用纯净水进行稀释，配制浓度为120μg/mL的样品溶液，精密量取20μg后检测葡萄糖注射液中0、6、12、24、48 h的注射液亚叶酸钙百分比含量。

2 结果

2.1 注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍pH值比较注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍pH值在48 h内未发生明显改变，RSD＜2%，见表1。

表1 注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍pH值比较Table 1 Comparison of pH value of the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection

2.2 注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒数在光照及避光条件下，注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒数在0 h内≥10的粒数最多，且随着时间推移，数量均有所减少，见表2。

表2 注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒数（粒/mL）Table 2 Number of insoluble particles in the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection(Grains/mL)

2.3 葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量0 h时葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量为100.0%，光照条件下葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量下降幅度大于避光条件，见表3。

表3 葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量（%）Table 3 The content of calcium leucovorin in glucose injection(%)

3 讨论

受环境、溶剂等因素制约，药物形态及不溶性微粒均会产生一定变化，对药物的质量会产生一定程度的影响。亚叶酸钙为叶酸的衍生物，叶酸是合成DNA，进行DNA修复和甲基化DNA所需的维生素，其在治疗肿瘤及解毒中具有辅助作用[5-6]。

本研究结果显示，在光照及避光条件下，注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒数在0 h内≥10的粒数最多，且随着时间推移，数量均有所减少。这可能是由于在刚配置时，配伍液体中会出现气泡，此时使用微粒分析仪进行检测，其结果会呈现较高水平[7-8]，因此，临床应在配伍后等待2～3 min后进行检测。本研究结果还显示，0 h时葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量为100.0%，光照条件下葡萄糖注射液中亚叶酸钙含量下降幅度大于避光条件。这可能与亚叶酸钙在处于水溶环境中，光照加速溶液降解过程，且亚叶酸钙的阴离子是由1个氨基及2个羧基构成，溶液的酸碱度会影响其分子形态，因此，其与葡萄糖注射液的配伍更为稳定[9-10]。但受时间、环境、财力等因素影响，本研究结果存在一定偏倚，数据的可信度还需在未来开展更多相关性研究加以证实。

综上所述，注射液亚叶酸钙与葡萄糖注射液配伍相对稳定，但在光照条件下会影响两者的配伍稳定性，应在避光条件下保存并尽快使用。