不同类型戈谢病患儿感染风险差异分析

吴小英 甘 川 许红梅 张祯祯

戈谢病(GD)是由溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶缺陷所致的一种免疫功能抑制的溶酶体贮积性疾病[1]。免疫功能变化与单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等细胞功能及细胞因子改变有关[2]，因其显著增加了促炎细胞因子和趋化因子水平[3]，使机体对病原微生物的宿主防御功能受损，对病原微生物易感性增强[4,5]。在GD患者中反复细菌、真菌等感染较常见，甚至有合并结核感染报道[6-8]。然而目前对于不同类型GD的感染具体情况、减毒疫苗接种后是否发生感染等研究较少。本文对重庆医科大学附属儿童医院(我院)确诊的GD患儿的反复感染和预后情况进行分型分析，以了解不同分型间的感染特点。

1 方法

1.1 GD的诊断标准及分型 参考2015年中国GD诊治专家共识(2015)[9]，经骨髓细胞学、葡萄糖苷脂酶活性和(或)基因测序确诊。分为1型(无神经系统受累表现)、2型(急性神经系统表现)和3型(亚急性或慢性神经系统受累)。

1.2 纳入标准 2013年5月至2019年12月我院首次确诊的GD连续住院病例。

1.3 临床资料收集 通过我院住院电子病历系统，回顾性收集患儿性别、发病年龄、就诊原因、疫苗接种史、疫苗接种后感染情况、呼吸系统感染发生情况、外周血细胞(WBC、中性粒细胞、淋巴细胞)计数。

1.4 随访 2020年1月11日至2020年3月14日对纳入病例进行电话回访，内容包括：①疫苗接种：卡介苗、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎和水痘减毒活疫苗接种情况，是否有疫苗相关感染；②反复感染：是否有反复呼吸道感染(反复呼吸道感染定义为每年≥3次)、肺炎(发生≥1次肺部感染)、重症肺炎(发生≥1次符合重症肺炎标准)及其他感染表现；③是否出现骨骼、神经系统及各脏器受累表现；④死亡情况：死亡时间、死亡原因。以有就诊记录的感染定义为发生感染。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。多次外周血细胞计数均纳入分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间我院共确诊16例GD患儿(表1)，男7例，女9例。发病年龄1月至15岁2月。1型4例，均为男生；2型8例，男1例，女7例；3型4例，男、女各2例。

表1 16例戈谢病患儿临床资料

2.2 感染情况 4例患儿反复发生呼吸系统感染，均为2型，其中3例病程中发生重症肺炎。肺炎4例，1型和2型各2例；发生重症肺炎4例，均为2型。病原微生物：2型患儿包括病毒、细菌、真菌和结核分支杆菌，1型患儿仅有细菌感染。除了呼吸系统感染，1例2型患儿同时发生泌尿系统感染。

2.3 减毒活疫苗的接种和感染情况 表2显示，1例2型患儿在接种卡介苗后发生淋巴结结核；1型和3型患儿均未发现减毒活疫苗继发感染。

2.4 外周血细胞分析 16例患儿均行多次血常规检查(表3)。WBC计数、淋巴细胞计数和中性粒细胞计数均为2型>1型>3型。淋巴细胞计数3型与1、2型比较差异均有统计学意义(P<0.05)，1型与2型比较差异无统计学意义(P=0.833)；WBC计数和中性粒细胞计数在不同类型患儿间差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 减毒活疫苗接种及接种后感染情况

表3 不同类型戈谢病患者外周血细胞计数

2.5 随访 对16例患儿进行电话回访，其中3例失访，5例存活，8例死亡。8例死亡患儿中，2型7例，其中4例因重症肺炎死亡，3例因反复惊厥死亡；1型1例，因心力衰竭死亡。

3 讨论

GD是GBA基因突变引起葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在巨噬细胞溶酶体贮积，造成肝、脾、骨骼、肺、脑等损害的疾病。临床根据神经系统表现和进展速度，1型无神经系统受累表现，2型为急性神经系统表现，3型为亚急性或慢性神经系统受累[10]。本研究16例患儿中4例未出现神经系统表现，为1型；8例早期出现神经系统表现，为2型，除1例失访外均在2岁内死亡；4例出现慢性神经系统损害，为3型。本研究2型患儿中女性占87.5%，3型中女性占50%，1型中无女性，既往并无研究提到GD有明显的性别差异，本研究显示的性别差异可能与样本量少有关。

溶酶体参与细胞表面受体介导的信号转导的控制，在正常免疫系统功能中具有重要作用[1,11,12]。GD作为一种常见的溶酶体贮积性疾病，常导致各种免疫系统功能异常，表现为机体细胞功能障碍。这些变化使机体对病原微生物的免疫防卫受损[5,13]，易发生各种病原体感染。本研究16例患儿中4例发生反复呼吸道感染，均为2型，1型、3型无反复呼吸道感染患儿，提示呼吸道感染风险2型高于1型和3型。死亡原因中，1型和3型中无患儿因呼吸道感染死亡，2型中4例(80%)因重症肺炎死亡，提示2型患儿不仅机体易感性高于1型和3型，并且在感染后造成疾病严重程度也高于1型和3型。

GD作为一种免疫功能缺陷疾病，发生感染已得到较多关注，但尚未见关于GD患儿接种减毒活疫苗后的感染情况的研究。本研究发现仅有1例2型患儿接种卡介苗后发生卡介苗病，1型和3型患儿均未发现接种减毒活疫苗后感染情况，提示GD患儿接种减毒活疫苗后可能会发生疫苗相关感染，尤其是在2型患儿中。分析其可能原因是溶酶体在巨噬细胞贮积，形成戈谢细胞，直接损害巨噬细胞的功能并减弱其抗菌反应[14]，且影响巨噬细胞迁移等，导致了对结核病的易感[15]。除了发生卡介苗接种后感染外，其他减毒活疫苗接种后尚未见感染表现，提示GD患者接种减毒活疫苗后感染风险不大，但卡介苗接种除外。

在外周血中，中性粒细胞除吞噬的主要作用外，在生理刺激下还表达多种细胞因子和趋化因子，在炎症和免疫反应中发挥作用[2]。淋巴细胞也是参与机体免疫的重要细胞。本研究发现，不同类型患儿外周血粒细胞计数差异有统计学意义，结合不同类型间发生感染、死亡例数分析，提示粒细胞数量与机体免疫功能障碍严重程度存在负相关，即外周血细胞中WBC、中性粒细胞、淋巴细胞计数越高，机体免疫功能障碍表现越明显。出现这种现象的原因目前认为主要是中性粒细胞迁移能力下降，有研究报告约50%的GD患者存在中性粒细胞随机迁移缺陷[16]，而在淋巴细胞中T、B淋巴细胞功能等存在缺陷[2]。不同类型患儿中性粒细胞迁移功能及淋巴细胞功能缺陷存在差异，缺陷程度之间的关系可能为2型>1型>3型。但目前尚无实验数据证实。

本研究亦发现，2型患儿发病年龄和死亡年龄均早于1型和3型。2型患儿病死率明显高于1型和3型。