新生儿起病的钼辅因子缺乏症3例病例报告

徐素华 张 鹏 杨 琳 曹 云 周文浩 程国强

1 病例资料

1.1 病例报告

例1，男，4日龄，因“皮肤黄染3 d，突然青紫1次”于2018年2月至复旦大学附属儿科医院(我院)就诊。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重3 100 g，5和10 min Apgar评分均为10分。生后第2 d无明显诱因出现皮肤黄染，进行性加重，出现2次双眼上翻，持续2～3 s后自行缓解，无发热、少吃、少哭、少动等，当地医院检测经皮胆红素(TcB)150 mg·L-1、CRP 110 mg·L-1，予抗感染治疗和光疗，期间出现面色发绀，经皮血氧饱和度(SPO2)下降至83%，无呼吸暂停、抽搐、呕吐等，血糖5 mmol·L-1，故转入我院新生儿科病房。其母孕产史未见异常报告 ，否认近亲婚配及家族相关遗传病史。查体：面容未见异常，反应稍差。鼻导管吸氧下，呼吸平稳，SPO2正常。皮肤中度黄染，四肢肌张力正常。入院第2 d出现反复口唇紫绀，呼吸不规则，高流量辅助通气下，SPO2最低可至60%，每次持续10 s至1 min，期间出现四肢抖动、双眼凝视，疑似角弓反张，反应及胃纳差。

辅助检查：血气分析乳酸2.3～4.5 mmol·L-1，BE -6.3～-7.2 mmol·L-1；血生化检查肌酐71 μmol·L-1，尿素8.2 mmol·L-1，TBIL 213.1 μmol·L-1，DBIL 10.7 μmol·L-1，ALT 37 U·L-1，AST 56 U·L-1，尿酸287 μmol·L-1，CK 1 343 U·L-1，血氨57.9 μmol·L-1。血常规和分类、CRP、脑脊液检查(常规、生化和病原学)、TORCH、血培养、血氨基酸、血酰基肉碱谱和尿有机酸谱检测均未见异常。8日龄头颅MR(图1 A～D)显示，双侧额颞顶枕叶、基底节及脑干广泛异常信号灶。视频脑电图(vEEG)显示，背景活动中度不连续伴多灶性放电。新生儿听力筛查通过。

图1 例1(生后8 d)头颅MR

例2，男，3月6 d，因“反复抽搐2月余”于2019年8月至我院首次就诊并住院。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重2 950 g。生后7 d外院诊断“新生儿高胆红素血症”，行血串联质谱和尿气相色谱质谱检测未见异常，心超提示房间隔缺损。新生儿后期无明显诱因出现抽搐，表现为双上肢上举或拥抱样动作，多在入睡前发生，每天1～2次，持续数十秒自行缓解，清醒时四肢肌张力增高，家属未予重视。3月龄体检发现头围小，外院行头颅MR显示，大脑半球多发软化灶，两侧侧脑室增宽，大枕大池，胼胝体菲薄。其母孕产史未见异常报告，否认近亲婚配及家族相关遗传病史。查体：尖颅，头围38 cm，前囟0.3 cm×0.3 cm；追听、追视欠佳，抬头不稳，四肢肌张力显著增高，腱反射活跃。

辅助检查：血生化检查肌酐18 μmol·L-1，尿素1.1 mmol·L-1，TBIL 13.7 μmol·L-1，DBIL 4.1 μmol·L-1，ALT 38.8 U·L-1，AST 57.3 U·L-1，尿酸6 μmol·L-1，CK 236 U·L-1，血氨82 μmol·L-1。TORCH检查CMV-IgM、IgG阳性；血CMV-DNA阴性。血常规、CD系列、免疫球蛋白等未见异常。血氨基酸、酰基肉碱谱检测，甲硫氨酸、精氨酸略升高；尿有机酸谱检测，2-酮戊二酸、柠檬酸、乌头酸显著升高。听力及眼底检查未见异常。视觉诱发电位，有双侧波形可引出，分化差。vEEG显示，醒睡大量广泛及多灶性棘波、尖慢波、多棘慢波发放，右侧颞区及双侧后头部显著，睡眠时显著，家长指认抽动事件不伴同步异常放电。

例3，男，10月龄，因“生后发育落后”于2015年7月至我院神经内科门诊就诊。患儿生后即出现发育落后，6月龄抬头，不能独坐。8月龄因“肠道感染”后出现抽搐，大发作，经治疗(具体不详)后，抽搐未再发作，但双眼向上凝视。外院血串联质谱检测未见异常；EEG：两侧适量尖波、尖慢波、棘慢波发放伴阵发，两前额部明显；头颅MR：双侧基底节、丘脑、脑白质异常信号；考虑“线粒体脑病(Leigh’s)待排除”，故至我院就诊。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重3 600 g，其母孕产史未见异常报告，否认近亲婚配及家族相关遗传病史。查体：反应差，前额突出，双眼向上凝视，无眼球震颤，四肢肌张力增高明显，病理征阴性。

1.2 基因检测 在取得患儿父母的知情同意后对3例患儿及其父母行基因检测，例1行新生儿panel检测，例2和3均行家系WES测序，根据我院高通量测序数据分析流程[1]进行分析，并行Sanger测序验证。表1显示，3例患儿均经基因诊断为钼辅因子缺乏症(MoCD，MIM:252150)，例1和2为A型，例3为B型。例1检测到MOCS1基因的2个杂合突变c.45delG(p.A17Qfs*79)和c.199C>T(p.R67W)，c.199C>T为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变位点，错义突变，来自患儿母亲；c.45delG为新发现的突变，移码突变，来自患儿父亲。例2检测到MOCS1基因的2个杂合突变c.203delinsCGGCA(p.Q68Pfs*122)和c.646-2A>G，均为新发现的突变位点。c.203delinsCGGCA为移码突变，来自患儿母亲；c.646-2A>G为剪切突变，来自患儿父亲。例3检测到1个MOCS2基因的纯合无义突变，位于1号外显子的c.16C>T(p.Q6X)，是HGMD已收录的致病突变位点。

1.3 治疗和随访 例1予禁食、补液、机械通气、止惊、改善循环等治疗后，病情好转，自主呼吸平稳，无青紫、惊厥发作，喂养耐受。生后15 d随访血尿酸49 μmol·L-1，余指标未见异常。出院后门诊随访，基因明确诊断后家属放弃治疗。患儿1月龄起出现四肢肌张力增高，频繁四肢抽动，喂养困难，生长发育迟缓，随访清醒脑电图提示多量尖波、尖慢波发放。后反复发热，极度消瘦，18月龄死亡。

图2 例2(11月龄)头颅MR

2 讨论

钼辅因子(MoCo)的生物合成途径高度保守。从遗传学上，可将MoCD分为3种类型(图3A)。A型MoCD(MIM:603707)因MOCS1基因变异导致MoCo合成的中间代谢产物环吡喃蝶呤单磷酸(cPMP)缺乏所致，占MoCD大多数；B型MoCD(MIM：603708)因编码含硫基因的钼蝶呤(MPT)合成酶亚基的MOCS2基因变异，或编码MOCS3硫酸化酶的MOCS3基因变异，导致MPT合成障碍所致；C型MoCD(MIM：603930)由编码催化钼与硫基团结合的桥尾蛋白的GPHN基因变异所致，目前仅有2例GPHN致病变异引起MoCD的报告[2, 3]。

图3 钼辅因子(MoCo)合成途径(A)及钼辅因子缺乏症(MoCD)引起代谢异常(B)

体内MoCo依赖酶包括：亚硫酸钠氧化酶(SOX)、黄嘌呤氧化还原酶(XOR)、线粒体偕胺肟还原组分和醛氧化酶。SOX参与蛋氨酸和半胱氨酸等硫化氨基酸降解途径(图3B)，其活性降低可导致蛋氨酸、半胱胺酸、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、牛磺酸和S-磺酸半胱氨酸等代谢产物堆积，其中亚硫酸盐和S-磺酸半胱氨酸水平升高可导致神经系统进行性损害[5]。高效液相色谱法对检测尿液中亚硫酸盐和S-磺酸半胱氨酸有较高敏感度[6]，可协助MoCD的诊断。XOR参与嘌呤代谢，其活性异常可导致尿酸生成减少、黄嘌呤水平升高(图3B)。因MoCD临床症状与影像学表现与亚硫酸氧化酶缺乏症(MIM：272300)十分相似，故血、尿液中尿酸下降、黄嘌呤水平升高，有助于两类疾病的鉴别。因对该类疾病的了解不够，在基因明确诊断以前，虽然本文例1和2病程中血尿酸有显著降低，但并未进一步检测尿亚硫酸盐、S-磺酸半胱氨酸、黄嘌呤等代谢产物。

MoCD患儿头颅MR异常表现似乎按时间顺序发展，疾病早期可见全面性脑梗死所致脑水肿和扩散加权受限改变，基底神经节、丘脑等受累也较早可见，最终进展为严重的囊性脑软化；还可观察到胼胝体发育不良、皮质下囊肿、小脑脑萎缩、脑干发育不良等其他异常[11-14]。本文中例1生后8 d头颅MR病变以弥漫性脑水肿为主，例2在3月龄及12月龄随访时头颅MR可见脑内多发软化灶形成。MoCD早期影像学发现易与严重HIE混淆，尤其是当患儿存在明确围生期窒息史时。越来越多的证据表明，部分病例在胎儿期头颅影像学已发生改变，目前确诊的病例中最早见于孕26周，胎儿B超见巨枕大池和第六脑室[8, 15]。

cPMP是MoCo最直接、最稳定的前体，目前研究已表明，A型MoCD患儿采用cPMP替代治疗安全且有效[16]，在脑病发生前即予以替代治疗，患儿长期神经系统发育良好，但不能逆转已经产生的脑损伤。然而，cPMP目前仍处于临床试验性阶段。其他类型的MoCD尚缺乏特异性治疗，以对症支持治疗为主。

综上所述，MoCD是一种罕见的遗传代谢病，主要临床症状为顽固性新生儿惊厥发作、喂养困难、肌张力异常、发育迟缓、面部畸形，其临床症状和影像学表现易与HIE、氨基酸代谢异常等混淆；血中尿酸水平下降，尿液中亚硫酸盐、S-磺酸半胱氨酸、黄嘌呤等水平升高，可协助诊断；及时基因诊断对确诊及产前诊断至关重要。