CDK13相关疾病1例病例报告

颜芳玲 尹 飞 邓小鹿 陈柏谕 彭 镜 何 芳

1 病例资料

患儿系G1P1，足月剖宫产，出生体重3 000 g，否认窒息史及抢救史，Apgar评分1 min 9分(肤色扣1分)，5 min 10分。生长发育落后于正常同龄儿童，2月龄仍不能追光、追物。否认家族性遗传病史，父母非近亲婚配。

体格检查：体温36.6℃，P 128次/min，R 36次/min，BP 87/51 mmHg，体重5.1 kg(P15～P50)，身长58 cm(P50～P85)，头围37.5 cm(P3～P10)。前囟未闭，不追光、追物，面容异常(小嘴、宽鼻梁、眼距宽、低耳位)，皮肤、巩膜色泽正常，双侧拇指内侧靠掌部皮肤与掌部皮肤分离不彻底、拇指外展受限。HR128次/min，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹平软，肝肋下扪及1.5 cm，质中等，脾肋下未扪及。阴茎短小，约0.7 cm。四肢肌力可，肌张力稍高，双膝腱反射正常，双侧巴氏征可疑。

辅助检查：血常规、生化、乳酸、氨未见异常。心脏彩色超声心动图未见异常。MR颅脑平扫+T2FLAIR示，双侧额颞部颅板下液样信号灶，脑外围间隙增宽，胼胝体稍扁薄，意义待定。15 h脑电图显示，大量多灶性尖波、棘波、棘慢波、慢波发放，后头部稍著，检测到清醒期1次成串痉挛发作。视觉诱发电位，双眼全视野及左右侧单眼全视野FVEP波引出，P100潜伏时延长，波幅无异常。听觉脑干电位未见异常。

全基因组拷贝数变异检测未见异常。全基因组外显子测序分析显示CDK13基因(NM_003718 exon1)c.484_485insG(p.A162Gfs*108)，为杂合移码突变，Sanger验证提示为新发变异(图1)。根据美国医学遗传学与基因学学会新版指南对变异进行分析，①移码突变(PVS1)，②新发变异(PS2)，③在正常对照人群数据库(Exome Sequencing Project、1000 Genomes Project、dbSNP等数据库)中均未发现该变异(PM2)；综上所述，该变异评级符合PSV1+PS2+PM2，为致病性变异。

图1 患儿存在CDK13基因测序图

随访：电话随访至2020年10月，患儿1岁7月余抽搐症状控制欠佳，成串痉挛发作，每天3～4串，每串30余次，伴单次发作。不可竖头、独坐及翻身，追光、追物差，无眼神交流，不可咿呀发音，四肢肌张力低。

2 讨论

CDK13相关疾病又称先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病(CHDFIDD，OMIM：617360)，是一种罕见常染色体显性遗传病，主要临床表现为智力障碍、喂养困难、面容异常及先天性心脏病，临床异质性较高。2016年Sifrim等[1]首次通过对1 891例先天性心脏病患者的外显子组分析，发现7例CDK13基因新发突变患者。

图2显示， 文献与本文病例合并后共46例CDK13基因变异患儿，均为新发突变。发现20种突变，其中错义变异占68.5%，剪切变异10.5%，无义变异10.5%，移码变异10.5%。变异集中在CDK13蛋白激酶结构域。目前尚未进行CDK13基因致病突变的功能分析，因此其对细胞代谢的确切影响均为推测。CDK13蛋白的功能受损可能导致 RNAPII的 CTD 磷酸化水平降低，在 RNAPII的影响下可能导致转录和前 mRNA处理失调，这可能与细胞生长信号通路有关[13]。所有病例均符合常染色体显性遗传。

图2 46例患儿CDK13基因突变致病变异位点

周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝氨酸苏氨酸激酶，需要与周期蛋白(在某些情况下是非周期蛋白)的调节性亚基结合才能发挥作用[9]。该家族一共有21个编码基因。CDK13基因定位于7号染色体短臂上(7p14.1)，其编码的哺乳动物细胞周期蛋白 CDK13是由单个细胞周期蛋白激活的周期蛋白依赖性激酶，不受细胞周期调节，参与基因转录的控制[9, 10]。CDK参与调节细胞周期、转录、RNA剪接、神经发生和凋亡[11, 12]。最新报道的移码变异及无义变异病例表明单倍剂量不足为致病机制[2]。

综上所述，CDK13基因变异所致的CDK13相关疾病临床异质性高，主要表现为发育迟缓、喂养困难、先天性心脏病、面容异常及脑结构异常等。现发现其可作为婴儿痉挛症候选基因，后续研究应探讨CDK13变异致病机制及其与婴儿痉挛症的具体发病机制。