儿童原发性纤毛运动功能障碍3例病例报告

李雪静 徐 丹 王颖硕 周云连 程蓓蕾 陈志敏

1 病例资料

例1 男，14岁，因“反复咳嗽、咳痰14年，加重4 个月”入浙江大学医学院附属儿童医院(我院)。患儿出生时因“新生儿呼吸窘迫综合征”住院，此后反复咳嗽、咳痰，未予重视，抗感染治疗后症状可稍缓解。4个月前咳嗽、咳痰加重。胸部CT示，右肺呈2个肺叶，左肺似见水平裂，呈三叶肺，右肺上叶舌段及左肺中下叶支气管扩张，右位心(图1A)，胸腹内脏转位。鼻-鼻窦炎病史10余年。父母非近亲结婚。体格检查：上颌窦区压痛，双肺可闻及痰鸣音，心尖搏动点位于右锁骨中线第5肋间内侧1.5 cm，余查体未见异常。辅助检查：血常规、结核感染T细胞检测、免疫功能、痰培养、肺泡灌洗液培养均未见异常。腹部B超探及肝脏位于左上腹，脾脏位于右上腹，提示腹腔脏器反位。副鼻窦CT示双侧额窦未气化，双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎和双下鼻甲肥厚(图1B)。纤维支气管镜检查左、右支气管结构反位，支气管黏膜活检纤毛电镜结果(图1C)：纤毛参差不一，个别纤毛见3个中央微管，横断面可见外动力蛋白臂(ODA)部分缺失，符合原发性纤毛运动功能障碍(PCD)。基因检测发现，CCDC114基因复合杂合变异c.702-705dup和c.-41-2A>C ，导致氨基酸改变p.P236Afs*11，Sanger测序验证显示2个变异位点分别来源于患儿父母。诊断：Kartagener综合征(KS)。

例2 男，10岁，因“反复咳嗽、咳痰半年余，加重1月余”入我院。患儿G1P1，足月剖宫产，否认窒息史，出生后因“新生儿肺炎”在当地住院治疗(具体不详)。自幼反复咳嗽、咳痰，有鼻塞、流脓涕症状，口服或静脉抗感染治疗后可缓解，但易反复，3岁后每年1～2次下呼吸道感染病史。父母、弟弟体健，父母非近亲结婚。舅舅有支气管扩张及不育病史。体格检查：双侧鼻窦区压痛，双肺未闻及干湿啰音，心尖搏动点位于右锁骨中线第5肋间内侧1 cm，余查体未见异常。辅助检查：血常规、免疫功能、肺泡灌洗液培养均未见异常。腹部B超探及肝脏位于左上腹，脾脏位于右上腹，提示腹腔脏器反位。胸部CT示左肺舌叶支气管扩张，右位心(图1D)；副鼻窦CT示，双侧上颌窦、筛窦和蝶窦炎，双侧下鼻甲黏膜稍增厚(图1E)。纯音域测听正常。常规通气肺功能检查：最大肺活量实测值占预计值百分比82.2%、第1 s用力呼气容积实测值占预计值百分比82%、1 s率84%，提示轻度阻塞性通气功能障碍。纤维支气管镜检查左、右支气管结构反位，支气管黏膜活检纤毛电镜(图1F)显示，纤毛参差不齐，倒伏状，与微绒毛混杂分布，可见“9+2”微管结构异常的纤毛，表现为个别纤毛外周微管不成对及少数缺失，外动力臂部分缺失，内动力臂及放射辐溶解模糊，符合PCD诊断。基因检测：DNAAF1基因杂合变异c.1022_1023delAA(p.Q341fs*10)和c.1930A>T(无义突变)。缺少患儿父亲检测样本，经Sanger测序验证c.1930A>T变异来源于患儿母亲。诊断KS。

图1 3例原发性纤毛运动功能障碍患儿的影像学表现

例3 男，9岁，因“反复咳嗽、咳痰2年余，再发2个月”入院。患儿入院前2年出现反复咳嗽、咳痰，经抗感染治疗后缓解，但易反复。入院前2个月再次出现咳嗽、咳黄痰，无发热、喘息，胸部CT提示右肺中叶支气管扩张(图1G)。患儿系G2P1，足月剖宫产，否认窒息史，生后40 d因“肺炎”在当地住院治疗(具体不详)，此后多次肺炎住院。1岁开始反复流脓涕，6岁时鼻窦CT提示双侧上颌窦、筛窦、蝶窦和额窦炎(图1H)，抗感染治疗可缓解，病情易反复。父母、弟弟体健，父母非近亲结婚。体格检查：双侧副鼻窦区压痛，双肺可未闻及干湿啰音，余查体未见异常。辅助检查：肺功能基本正常。家属拒绝纤维支气管镜黏膜活检。基因检测示：DNAH5基因杂合变异c.6647delA(p.Lys2216ArgfsTer20)和c.8029C>T(p.Arg2677Ter)，缺少患儿父母检测样本，诊断PCD。

2 讨论

本文3例患儿均有自幼反复呼吸道感染、慢性鼻窦炎、支气管扩张病史，2 例为合并内脏转位的KS。反复呼吸道感染可表现为咳嗽、咯脓痰、咯血、呼吸困难等症状，常易误诊为一般的慢性支气管炎、慢性肺炎、哮喘和肺结核。而鼻窦炎及支气管扩张需必要的影像学检查协助诊断。Cao等[1]总结了中国127例PCD患者(包括成人和儿童)，发现鼻窦炎及支气管扩张的发生率分别高达99.2%和94.1%，Guan等[2]报告，中国50例PCD患儿中鼻窦炎和支气管扩张的发生率分别为100%和38.1%。儿童PCD支气管扩张发生率低于成人，虽然PCD本身可引起支气管扩张，但后期反复肺部感染以及随之而来的连锁样的气道内细胞、化学改变又会反过来引起气道损伤并加重这种永久性的气道重塑，儿童PCD诊断年龄小，部分尚未发生支气管扩张，随着年龄的增长，支气管扩张的发生率会逐渐增高。本文3例均行鼻窦CT和胸部高分辨CT，均表现为鼻窦炎和支气管扩张，因此推荐临床怀疑PCD的患儿行鼻窦CT和胸部高分辨率CT检查，有助于该病的早期发现。超过50%的儿童和几乎所有成人PCD患者的支气管扩张主要发生在下叶和中叶，以右中叶最多见[3]，本文报道病例的影像学特征与之相似。

PCD患者从出生至成年均可发病，部分患儿可在新生儿期出现症状，如呼吸急促、咳嗽、咯痰等，甚至出现呼吸窘迫综合征。在欧洲，合并内脏转位的PCD患儿平均诊断年龄为3.5岁，不合并内脏转位者平均诊断年龄为5.8岁[4]。本文例1和2新生儿期即有呼吸窘迫或新生儿肺炎表现，伴内脏转位，确诊年龄分别为14和10岁；例3不合并内脏转位，确诊年龄为9.7岁，与王柯等报告的儿童PCD年龄10～11岁相近[5]，均明显迟于国外文献报道。国内总结分析50例儿童PCD病例，显示平均确诊年龄为8.1岁[2]，明显大于国外报道确诊年龄，一方面考虑人文环境和国内部分医疗机构检测技术的限制因素影响，另一方面也提示我国接诊医生对PCD的认识和诊断水平仍有待提高。

目前电镜检查纤毛超微结构是确诊PCD的主要手段，已发现的纤毛结构异常至少有20余种，其中最常见的结构异常是外动力臂缺失。本文行电镜检查的2例患儿中，均有外动力臂的缺失，与文献报道相似。值得注意的是，还有至少30%的PCD患者仅有纤毛功能异常，而无结构变化[6，7]，李莹等[8]也报告过纤毛结构正常的PCD病例，因此即使电镜检查正常，也不能排除PCD的诊断。同时纤毛电镜异常也存在一定的假阳性，因感染也可导致继发性纤毛超微结构异常，多建议感染控制6周纤毛结构和功能恢复后再行电镜检查[9]。纤毛电镜的检查也有一定的局限性，受是否获得标准足够的样本、样本处理的技术、图像结果的解读等多种因素的影响。为此，2020年来自14个国家18个研究中心的专家代表共同制定了PCD电镜检查的国际共识[10]，以促进PCD电镜诊断的标准化。纤毛电镜的检查是诊断PCD的重要手段，但已然不再是唯一的“金标准”。

与许多孟德尔遗传病不同，PCD不是单基因遗传病，多是双等位致病基因突变引起，是一种异质性遗传病。目前已有40多个已知基因突变认为可导致PCD，常见的突变基因有DNAH5、DNAI1、CCDC39、CCDC40、DNAAF1和DNAH11等。且PCD变异基因型与纤毛结构缺陷类型密切相关。本文例1为CCDC114基因复合杂合变异，支气管黏膜纤毛结构ODA缺失。例2 为DNAAF1基因杂合变异，支气管黏膜纤毛结构ODA缺失和IDA溶解模糊。例1和2基因型和纤毛结构表型相关性与以往报道相符。例3为DNAH5基因杂合变异，存在PCD相关症状，因患儿家长不同意对患儿行气道黏膜活检，未确定纤毛结构缺陷类型。例2基因变异DNAAF1c.1022_1023delAA和例3 基因变异DNAH5c.8029C>T的致病性已经有文献报道[11，12]，余致病基因变异位点均为新发现位点，经蛋白质功能预测为致病性变异，扩充了PCD基因致病位点数据库。虽然仍有20%～30%的PCD患者在所有相关基因中未发现可识别的致病性基因突变位点，但是分子遗传学的发展必将促进PCD早期诊断和治疗[13]。

纤毛电镜及基因检测是诊断PCD的重要手段，在北美，PCD的诊断依赖于临床症状(新生儿不明原因呼吸窘迫，6月龄前出现的反复咳嗽、鼻塞，内脏转位，4条中至少符合2条)、nNO、TEM和基因检测的综合考虑[14]。我国成人及儿童PCD诊断流程可参考2020年PCD诊断与治疗专家共识[15]和2018年儿童PCD诊断与治疗专家共识[16]，确诊需有PCD典型病史联合纤毛TEM异常或确定的双等位基因致病性突变。由于PCD缺乏标准化的诊断流程，且儿科医生对PCD疾病的认识不足，尤其对不合并内脏转位的PCD易发生漏诊和延迟诊断。我们的经验是，对于没有内脏转位的患儿，具有以下临床特征时，需警惕PCD可能：①新生儿不明原因呼吸窘迫；②慢性咳嗽、咳痰；③支气管扩张；④慢性鼻窦炎、鼻息肉；⑤反复呼吸道感染；⑥慢性分泌性中耳炎、听力下降或传导性耳聋。虽然上述表现常与其他呼吸系统疾病难以鉴别，但是如有几种情况同时存在，需高度警惕PCD，应进一步询问患者的父母是否系近亲结婚，以及家族中有无类似症状患者，必要时进一步检查明确或排除诊断。PCD也需要与囊性纤维化、原发性免疫功能缺陷、迁延性细菌性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎等疾病相鉴别。因我国鲜有医疗机构开展nNO筛查及HVMA，故综合临床表现、纤毛电镜检查及基因检测有助于PCD早期诊断，同时应加强儿科医师对PCD的认识，在出现不可逆的肺损伤之前，尽早诊断和治疗，以提高PCD患儿的生存质量。