补中益气汤治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期有效性Meta分析

★ 胡子毅 李人亮 叶菁 陈丽莎 易莹（1.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.江西中医药大学 南昌 330004）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下简称慢阻肺）是一种持续气流受限特征的疾病［1］。2020年新修订的慢阻肺全球 创 议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出，预计慢阻肺的发病率在未来40年仍会继续上升，至2060年可能每年有超过540万人死于慢阻肺及其相关疾病［2］。目前慢阻肺的的临床治疗主要采用吸氧、抗生素、茶碱、吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂等。但长期的应用抗生素、糖皮质激素容易产生耐药性及继发真菌感染。国医大师洪广祥教授认为慢阻肺患者具有宗气虚弱、调节功能不足的特点，提出了以“宗气理论”论治慢阻肺，采用补中益气汤化裁进行辨证施治，疗效显著［3］。本文就补中益气汤及其加减方治疗慢阻肺的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行总结，系统评价补中益气汤的临床疗效及安全性，旨在为中医治疗慢阻肺提供循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：随机对照临床试验。文种限为中英文。（2）研究对象：慢阻肺稳定期患者；诊断依据主要参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［4-5］或其他国内外认可的诊断标准［6］。（3）干预措施：治疗组采用补中益气汤治疗及加减方联合西医常规治疗，其中补中益气汤的药物组成为黄芪、当归、白术、陈皮、升麻、人参、柴胡、甘草，其加减方中纳入药物不能少于原方组成的2/3，药物用量、服法、剂型等均不限；对照组采用西医常规治疗。（4）结局指标：①主要结局指标为临床总有效率［7］；②次要结局指标为肺功能指标，包括FEV 占预计值的百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）；症状评价，包括CAT评分、呼吸困难指数（mMRC）评分、6 min步行距离。

1.2 排除标准（1）重复发表的中英文文献；（2）综述，个人临床经验总结，理论阐述，评价性文章等；（3）无随机或半随机对照的对照试验；（4）动物试验、药理学、药代动力学等非临床试验研究；（5）诊断及疗效标准不明确的研究。

1.3 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）、CBM、PubMed、Embase、Cochrance7大 数 据 库，均检索自建库起至2020年1月10日止，并追查纳入文献的参考文献。中文库以主题词进行检索，检索词为：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性阻塞性肺病、慢性气道阻塞性疾病、COPD、COAD、肺气肿、慢性气道阻塞、补中益气、培土生金。英文库以主题词+自由词进行检索，检索词“Pulmonary Disease, Chronic Obstructive”“COPD”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“COAD”“Chronic Obstructive Airway Disease”“Chronic Obstructive Lung Disease”“Airflow Obstruction, Chronic”“Airflow Obstructions, Chronic”“Chronic Airflow Obstructions”“Chronic Airflow Obstruction”“Buzhong Yiqi Decoction”“Buzhong YiqiTang”“Buzhong Yiqi”等。以CNKI为例，其检索式：SU=（‘慢性阻塞性肺疾病’+‘慢阻肺’+‘慢性阻塞性肺病’+‘慢性气道阻塞性疾病’+‘COPD’+‘COAD’+‘肺气肿’+‘慢性气道阻塞’）and SU=（‘补中益气’+‘培土生金’）。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 由2名经过培训的研究员独立进行，若有分歧可相互讨论解决，必要时向更专业的人员寻求帮助。根据预先制定的检索策略对各大数据库进行相关文献检索，导出检索到的文献题录，通过NoteExpress软件管理检索结果，建立数据库，去除重复研究。通过仔细阅读文献的题目和摘要进行文献的初筛。初筛后获取文献全文，通过对全文的仔细阅读来判断该文献是否符合系统评价原始文献的纳入标准。当文献相关信息不全或者不清楚时，需要联系该研究的第一作者或通讯作者进一步获取相关信息。最后就文献是否纳入做出最终的结论。采用Excel 2019软件建立表格，对符合纳入标准的原始文献进行资料的提取（提取信息包括第一作者姓名、文献的题目、发表杂志、发表年份、病例数量、干预措施、结局指标等内容）。

1.4.2 质量评价 通过偏倚风险评估工具（Cochrane系统评价手册5.1版）对RCTs进行评估：（1）随机分配序列的产生；（2）分配方案的隐藏；（3）盲法；（4）结果数据；（5）选择性报告研究结果；（6）其他高度偏倚风险的因素。通过对上述6条项目进行逐一评价，做出风险低、高、不确定的判断。

1.5 统计分析本文采用RevMan 5.3软件进行了数据分析。针对分类资料和连续性资料分别采用比值比（OR）和加权均数差（MD）为效应值进行统计分析，在分析中提供95 %置信区间（CI）。具体来讲，在数据分析中首先采用Q检验和I检验来分别研究数据间的异质性，检验水准为a=0.1，同时结合I定量判断异质性的大小。当P＞0.10，I2≤50 %，提示各研究结果间具有同质性，予以采用固定效应模型(fixed effect model)进行Meta分析，反之则采用随机效应模型(random effect model)进行分析。Meta分析的结果采用森林图表示。文献发表偏倚分析用漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献检索结果初检总共得到与本文研究主题相关的文献为793篇，具体如下：CKNI：n=154；Wanfang Data：n=458；VIP：n=148；CBM：n=33；对获得的资料进行不断的筛选，去除重复的文献资料总共302篇，同时剔除不符合标准的文献390篇，得出101篇文献。然后对这些文献全文进行详细的分析，最终纳入12篇RCT文献［8-19］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 纳入研究的基本特征所纳入的12篇文献均为RCTs，研究对象均为COPD稳定期患者，共纳入880例患者，其中补中益气汤联合西医治疗组440例，对照组440例；最大样本量为100例，最小为30例。纳入的研究均明确指出随机分配，其中9项［8，10，12-17，19］采用随机数字表法，1项［11］采用抽签随机法，1项［9］采用区组随机法，1项［18］采用随机平行对照法。另外有1项［11］报告单盲法，其余研究均未采用盲法。1项［11］报告随访情况，其余研究均未明确提及随访情况。纳入文献基本特征见表1。

2.3 纳入研究的证据质量评价本文在研究中纳入的12项RCTs均为随机方法产生，因此这就可能存在由于随机序列导致出现选择性偏倚评价为“低风险”；对12篇文献进行详细的阅读和详细的分析得出均未提及到随机序列是否隐藏的情况，因此将选择性偏倚评估确定为“未知风险”；1篇文献［11］在研究中所采取的方法为单盲法，因此将其偏倚评估确定为“低风险”，对于其他的文献来讲均评估为“高风险”；纳入的所有文献中有1篇文献［13］的研究结果出现病例脱落的情况，因此将其确定为“高风险”，其余为“低风险”。所有的文献均没有选择性报告，因此确定为“未知风险”；所有原始研究均没有明确提出是否存在可能产生研究高偏倚风险的内容，因此针对本次研究中研究质量的其他偏倚确定为“未知风险”。见图2。

表1 纳入文献基本特征

续表1 纳入文献基本特征

图2 纳入文献方法学质量评价风险偏倚图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床治疗总有效率 纳入的12篇文献中有8篇［8-9,11-15,18］报告了总有效率的情况，各研究结果间具有同质性（异质性检验I2=0 %，P=0.91），因此合并效应量OR采用固定效应模型，结果显示OR合并=2.75，其95 % CI（1.79，4.22），Z=4.64，P＜0.000 01，可以认为补中益气汤联合西医治疗组疗效优于单纯西医对照组。见图3。

图3 临床总有效率森林图

2.4.2 FEV1% 10篇文献［8-13，15，17-19］报告了FEV1%的情况，异质性检验结果（I2=97 %，P＜0.000 01）表明存在异质性，在Meta分析时采用随机效应模型。结果表明补中益气汤联合西医治疗组对FEV1%的改善存在显著的差异［MD=6.34，95 % CI（1.72，10.95），P=0.007］，提示补中益气汤联合西医治疗组对FEV1%的改善优于西医治疗。见图4。

图4 FEV1%森林图

2.4.3 FVC 4篇文献［8，12，18，19］报告了FVC的情况，异质性检验结果（I2=0 %，P=0.54）显示各研究间具有同质性，因此选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：补中益气汤联合西医治疗组对FVC的改善存在显著的差异［MD=0.31，95 % CI（0.22，0.39），P＜0.000 01］，提示补中益气汤联合西医治疗组对FVC的改善稍优于西医治疗。见图5。

图5 FVC森林图

2.4.4 FEV1/FVC 7篇 文 献［8-10,13,15,18,19］报 告 了FEV1/FVC的情况，异质性检验结果（I2=89 %，P＜0.000 01）显示各研究间存在重度统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明补中益气汤联合西医治疗组对FEV1/FVC的改善差异有统计学意义［MD=5.04，95 % CI（2.33，7.75），P=0.000 3］，提示补中益气汤联合西医治疗组对FEV1/FVC的改善优于西医治疗。见图6。

图6 FEV1 /FVC森林图

2.4.5 CAT评分 5篇文献［9-10,13,18,19］报告了CAT评分的情况，异质性检验结果（I2=0 %，P=0.56）显示各研究间具有同质性，因此在对其进行Meta分析时选择采用固定效应模型。结果表明补中益气汤联合西医治疗组对CAT评分的改善差异有统计学意义［MD=-2.52，95 % CI（-2.97，-2.06），P＜0.000 01］，提示补中益气汤联合西医治疗组对CAT评分的改善稍优于西医治疗。见图7。

图7 CAT评分森林图

2.4.6 mMRC评分 4篇文献［8,11,13,14］报告了mMRC评分情况，异质性检验结果（I2=49 %，P=0.12）显示各研究结果间具有同质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示补中益气汤联合西医治疗组对mMRC评分的改善差异有统计学意义［MD=-0.51，95 % CI（-0.60，-0.47），P＜0.000 01］，提示补中益气汤联合西医治疗组对CAT评分的改善稍优于西医治疗。见图8。

图8 mMRC评分森林图

2.4.7 6 min步行距离试验 4篇文献［14-16，19］报告了6 min步行距离试验的情况，（I2=97 %，P＜0.000 01）显示各研究间存在重度统计学异质性，因此选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示补中益气汤联合西医治疗组对6 min步行试验的改善差异有统计学意义［MD=38.30，95 % CI（7.19，69.42），P=0.02］，提示补中益气汤联合西医治疗组对6 min步行试验的改善优于西医治疗。见图9。

图9 6 min步行距离试验森林图

2.5 不良反应分析所纳入的13项研究中仅7项提及了不良反应，其余研究均未报告。其中5项研究［11-13,17,18］中治疗组和对照组在治疗期间均未见明显不良反应。其中1项［15］在治疗期间，治疗组出现口干2例，腹泻1例，恶心呕吐1例，共4例；对照组出现口干4例，腹泻2例，恶心呕吐2例，共8例。其中1项［9］仅对照组有3例患者出现口咽部不适。

2.6 敏感性分析对临床有效率为结局指标的RCTs进行敏感性分析，转变模型为随机效应模型进行Meta分析，分析结果表明OR合并=2.80，其95 %CI（1.71，4.60），Z=4.08，P＜0.000 01。根据结果可知采用随机效应模型与固定效应模型，异质性无明显差异，再分别逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果，较未排除前总有效率比较的Meta分析结果改变不明显，说明上述Meta分析结果均较稳定可靠。FEV1%、FEV1/FVC、6 min步行距离试验为结局指标的RCTs存在重度异质性，所以要对各组Meta分析结果再分别逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果。其中FEV1%组发现有2项研究［14，21］对Meta分析结果影响较大，排除后异质性检验的结果为I2=47 %，P=0.07，可认为各个研究结果具有同质性，再采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明补中益气汤联合西医治疗组对FEV1%的改善差异有统计学意义［MD=5.93，95 % CI（5.13，6.74），P＜0.000 01］。其中FEV1/FVC组逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果，较未排除前的Meta分析结果未见明显改变，仍存在重度异质性。6 min步行距离试验组发现2项研究［14-15］对结果影响较大，排除后异质性检验结果（I2=34 %，P=0.22）提示各项研究间存在同质性，再重新选用固定模型进行效应量的Meta分析，结果表明补中益气汤联合西医治疗组对6 min步行距离试验的改善差异有统计学意义［MD=47.17，95 % CI（38.17，56.16），P＜0.000 01］。

2.7 发表偏倚分析将以临床总有效率为结局指标的研究［8,11-15,18,19］进行漏斗图分析，结果表明大部分研究位于中心位置，且左右不对称，左侧偏多，表明可能存在偏倚。见图10。

图10 治疗组和对照组临床总有效率风险偏倚漏斗图

3 讨论

慢阻肺多为慢性肺系疾病迁延不治而成，根据不同的临床证候归属于中医的“痰饮”“肺胀”“喘证”等范畴。《灵枢·胀论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳。”其病多因久病肺虚、痰液壅滞，而致肺不敛降，气还于肺间，肺胀气逆，壅滞不能宣畅。补中益气汤出自李东垣《脾胃论》，本为气虚发热而立，主治“脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位，故脾证始得，则气高而喘，身热而烦，其脉洪大而头痛，或渴不止，其皮肤不任风寒，而生寒热……此皆由脾胃之气不足所致。”洪广祥教授认为宗气虚衰是慢阻肺发生发展的重要病机，肺和脾胃在宗气的形成过程中发挥着重要作用，补中益气汤具有补益宗气之功，能够减少慢阻肺的急性发作次数，减慢肺功能下降和延缓呼吸肌疲劳［20］。骆志均等［21］运用补中益气汤加味对慢阻肺大鼠的作用机制进行了探索，其研究结果显示补中益气汤加味具有抑制炎症反应和气道重塑作用，能够提高机体的免疫功能，并改善肺功能。谢铱子等［22］借助转录组学和网络药理学手段对补中益气汤治疗慢阻肺的机制进行了预测，揭示了其分子机制可能是以抗炎与抗氧化应激为核心，兼顾调节免疫、低氧耐受、气道黏液高分泌与保护血管内皮细胞多方面。

本研究中共筛选出了12个RCT，文献质量普遍偏低。本文针对临床总有效率、FEV1%、FVC、FEV1/FVC、CAT评分、mMRC评分、6 min步行试验及不良反应进行了分析。根据Meta分析结果显示，我们可以认为补中益气汤联合西医常规治疗慢阻肺稳定期在有效率、肺功能及临床症状的改善方面比单纯西医治疗更具优势。在安全性方面，未见严重的不良事件发生，但仍需更多的研究进一步验证。同时本Meta分析存在以下局限性：①所有文献均为中文文献，未对灰色文献进行检索，本研究存在发表偏倚的可能性；②纳入的研究质量总体偏低，降低了Meta分析结果的可靠性。

综上所述，补中益气汤联合西医治疗慢阻肺更有利于症状的缓解及肺功能的改善。但临床试验的方法学质量有待进一步提高，尚需严格设计的、大样本的双盲随机对照试验。