萆苓祛痛方对糖尿病痛风患者CYS-c 、ESR、CRP的影响

★ 李中南 邢艳阳 周媛媛 马淑红（.安徽中医药大学第一附属医院内分泌科 合肥 3003；.安徽中医药大学研究生院 合肥 300）

随着经济的快速发展、生活水平的提高，人口老龄化加剧，糖尿病合并痛风的发病率逐年攀升，成为影响我国人民健康的常见疾病［1］。现代医学研究表明高尿酸、高血糖、高血脂都是代谢综合征的重要组成部分，常常同时出现，已成为心血管疾病的危险因素［2］。因此寻找一种既能调节血糖，降低血尿酸，又能治疗痛风，且抗炎疗效显著的中药组方十分重要。本文重点探讨萆苓祛痛方（简称萆苓方）对糖尿病痛风患者急性期预防与治疗，对血糖、尿酸、CYS-c、ESR、CRP的影响及对症状改善的情况。已知hs-CRP是目前公认的一种炎症介质，在机体产生炎症反应或急性损伤后，可迅速升高，较为准确地反应早期炎症的情况。是评估痛风炎症反应的重要指标。血沉增快可反映体内全身或局部性感染及炎症组织的坏死损伤，常作为炎症反应的有效指标。胱抑素C（cysc）在体内以恒定的速度产生，不受性别、年龄、炎症、肝脏疾病的影响，是反映早期肾脏损伤的敏感指标,在糖尿病痛风及其肾功能损伤中有重要的诊断价值［3］，本文通过以上指标观察及对临床症状的影响，分析萆苓方的作用机制，为糖尿病痛风防治提供一种新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 2018年1月—2019年6月安徽中医药大学第一附属医院内分泌科门诊及住院的患者62例。均签署知情同意书。

1.1.2 纳入标准 （1）符合2型糖尿病及痛风的西医诊断标准和消渴病及痛风湿热瘀阻证的中医辨证标准；（2）年龄18～75岁；（3）受试者签署知情同意书。按随机数字表法分为两组，既萆苓祛痛方组、西药对照组（简称对照组）。本研究符合安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会要求并审核通过，批号：2018AH-28。

1.1.3 排除标准 （1）1型糖尿病患者；（2）血糖虽然高于正常，但经饮食控制、运动疗法，+降糖西药治疗后，血糖检测下降至诊断值以下者；（3）在过去3个月内服用影响血糖代谢的非降糖药，如糖皮质激素等；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）确诊时已合并心、脑、肾及其他血管病变并有临床表现者及合并有其他严重原发性疾病患者；（6）近一月内有糖尿病酮症酸中毒等代谢紊乱以及合并严重感染者；（7）对试验药物过敏或服用非甾体类抗炎药后发生不良反应者。

1.2 研究方法

1.2.1 随机分组 将纳入本研究的病例采用单盲随机法分为观察组30例和对照组31例。观察组中男26例，女4例；年龄34～75岁，平均（59.4±5.3）岁；病程6.5年；对照组中男27例，女4例；年龄33～75岁,平均（58.7±4.2）岁；病程 6.7年。两组年龄、性别、病程等相比无明显差异。试验过程中观察组和对照组各有1例患者后期无法跟踪联系，病例脱落，予以剔除；观察组有1例患者未按要求用药，予以排除。试验结束时观察组共30例，对照组共31例。

1.2.2 治疗方法 两组患者均嘱予低糖低嘌呤饮食，要求患者多饮水，关节制动。

对照组31例，在痛风急性发作期予布洛芬片0.2 g口服，每日2～3次，连续2周。疼痛缓解后加非布司他40 mg，每日1次，根据患者血糖控制情况，选用吡格列酮30 mg，每日1片、二甲双胍0.5 g，每日2次，观察4周。观察组不加止痛药及非布司他，在服用西药降糖药的同时予萆苓方（萆薢15 g、土茯苓20 g、泽泻15 g、车前草15 g、黄柏10 g、牛膝15 g、苍术10 g、威灵仙15 g、虎杖15 g、当归10 g、土鳖虫10 g），观察4周；由安徽中医药大学第一附属医院药物制剂中心提供，每日两次，早晚分服。

1.2.3 观察方法及疗效标准 观察两组的中医症状及关节功能症状积分的变化。糖尿病诊断标准参照2017年版《中国2型糖尿病防治指南》［4］，痛风诊断标准参照2016中国痛风诊疗指南标准［5］。疗程结束后，参照《中医病症诊断疗效标准》［6］。治愈：关节功能恢复，主要症状消失，理化检查指标基本正常；好转：关节功能,理化检查指标有所改善，主要症状基本消失；未愈：临床症状，关节功能，理化指标均无改善。中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》的相关内容，采用计分法评价受试者中医湿热痹阻证的证候变化，关节功能疼痛程度采用视觉模拟评分法［8］（1）关节疼痛评分：无疼痛；（0分）；1～3分：轻度疼痛，但仍可进行正常工作（1分）；4～6分中度疼痛，影响日常工作，但生活可以自理（2分）；7～9分：重度疼痛，无法生活自理（3分）：剧烈疼痛，无法忍受；（4分）；（2）关节局部皮温评分 0分：皮温正常；1分：关节局部皮温高，患者无明显自觉热；2分：关节局部皮温增高伴有自觉热；3分：关节局部皮肤触摸发热，同时有自觉灼热。（3）关节肿胀评分。0分：皮肤无肿胀；1分：关节局部轻度肿胀；2分：关节中度肿胀；3分：关节高度肿胀。（4）关节活动障碍评分。0分：活动无受限；1分：活动中度受限；2分：活动明显受限，一般活动不能进行，但生活可以自理；3分：活动时痛甚，难以耐受，卧床，生活无法自理。

1.2.4 相关生化指标变化 治疗前后， 采用安徽中医药大学第一附属医院检验中心的全自动生化分析仪（日立XO60）型测试两组患者空腹血糖、餐后2 h血糖，血尿酸的波动。测定两组患者治疗前后血清胱抑素C、血沉、C反应蛋白水平。

1.3 统计学方法本研究使用SPSS 21.0 统计软件进行统计学分析。定量资料比较采用t检验，多个均数间比较采用单因素方差分析，结果以均数标准差（）表示。等级资料采用秩和检验。定性资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较治疗4周后，观察组治愈11例，好转16例，未愈3例，总有效率为90.0 %；对照组显效7例，有效14例，无效10例，总有效率为67.7 %。观察组疗效优于对照组（P＜0.01）。

表1 两组临床疗效比较（%） 例

2.2 两组中医证侯积分的影响与治疗前比较治疗后两组的证候总积分均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，组间比较，观察组中医证候总积分明显低于对照组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组中医证候总积分的比对（）

表2 两组中医证候总积分的比对（）

注：与本组治疗前相比，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△△P＜0.01。

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2.3 两组患者关节功能症状积分评分的影响两组患者关节功能症状分级评分结果显示，治疗前两组结果无显著性差异（P＞0.05），具有可比性；治疗后两组患者的关节疼痛、肿胀、皮肤温度、活动障碍均较前明显好转，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后组间比较，关节疼痛积分无明显差异（P＞0.05），观察组局部皮温、肿胀度及关节活动障碍均较对照组明显改善（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

表3 两组关节功能症状积分比较（） 例

表3 两组关节功能症状积分比较（） 例

注：与同组治疗前比对，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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2.4 两组患者空腹、餐后2h血糖及血尿酸水平的比较与治疗前对比，两组患者FPG、2hPG、UA均显著降低（P＜0.01）；疗后组间比较，观察组的餐后2H血糖，UA下降水平较对照组显著降低（P＜0.05或P＜0.01）。见表4。

表4 两组FPG、2hPG、UA水平的比较（）例

表4 两组FPG、2hPG、UA水平的比较（）例

注：与本组治疗前相比，**P＜0.01；与对照组治疗后相比，△△P＜0.01，△P＜0.05。

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2.5 两组患者Cys-C、ESR、hs-CRP的比较与治疗前相比，两组的Cys-C、ESR、hs-CRP明显降低（P＜0.01）。组间比较，治疗后观察组hs-CRP，Cys-C、ESR显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者Cys-C、ESR、 hs-CRP 的比较（）例

表5 两组患者Cys-C、ESR、 hs-CRP 的比较（）例

注：与本组治疗前相比，**P＜0.01；与对照组治疗后相比，△P＜0.05。

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3 讨论

目前已明确T2DM的重要发病机制在于胰岛素抵抗及分泌不足。胰岛素抵抗是引起HUA的重要因素之一。研究发现，痛风患者胰岛β细胞的分泌功能出现代偿性提高，第一、二时相的分泌都有延迟，而糖尿病前期（IGR）合并痛风患者的延迟分泌情况尤其显著。二者相互作用，对于糖尿病尤其是病程久的患者常出现生理功能减退，肾小管病理损害导致排泄尿酸障碍，进而引起血尿酸升高，尿酸过高易产生尿酸盐晶体，沉积在组织将引起一系列的炎性反应，导致痛风［10］。因此血尿酸水平升高会导致胰岛细胞损伤从而进一步诱发糖尿病。临床可见先患有痛风再引发糖尿病，或先患有糖尿病继而出现痛风。

已知痛风急性期治疗2周后，疼痛症状可减轻或消失，但炎性指标不能较快恢复，血尿酸下降不理想，突然停药易致尿酸波动大，诱发痛风再次发作。2016年《中国痛风指南》对急性痛风关节炎频繁发作（＞2次/年），有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗，降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解［5］。为预防治疗痛风，本次临床观察时间4周，以分析对症状、体征、炎症指标、血糖、血尿酸的影响。

本次研究证实与治疗前相比，药物干预后两组患者FPG、2hPG、UA均显著降低，治疗后与对照组比较，观察组餐后血糖、UA水平降低较为明显；提示本方具有良好的降血糖、降尿酸的作用，与我们既往研究一致［9］。目前有文章报道吡格列酮有效预防β细胞的减少，降低体内胆固醇和游离脂肪酸水平。近来研究发现吡格列酮还能够显著降低血尿酸水平、抑制炎症反应，这可能与吡格列酮降低血糖、改善胰岛素抵抗有关，也可能与其独立于降糖作用外的抗氧化应激作用有关［10］。本研究证实吡格列酮降糖降尿酸疗效确切。

萆苓方对血沉（ESR）、胱抑素C（CYS-C）、超敏C反应蛋白（ hs-CRP）的影响是明确的。研究发现糖尿病患者的血浆黏度、血沉、红细胞比容等都较正常组升高［16］，本次临床结果提示萆苓祛痛方可明显降低患者ESR水平，疗效优于对照组。提示炎症是ESR增高的重要诱因，痛风性关节炎急性发作期往往伴有ESR增高，予萆苓方治疗后，患者ESR水平明显下调。

超敏C反应蛋白（CRP）是由肝脏产生分泌的一种非糖基化聚合蛋白，可激活免疫调节，引起炎症的发生。hs-CRP在机体产生炎症反应或急性损伤后4 h到6 h内可迅速升高,较为准确的反映出早期炎症情况。大量资料表明CRP与糖尿病痛风存在高度的相关性，可作为糖尿病痛风的预测因子［12-13］。本研究发现糖尿病痛风患者随血糖，尿酸值升高，CRP明显升高，予萆苓方治疗后血糖，尿酸下降，CRP水平显著下调，疗效优于对照组，说明糖尿病痛风加重了炎症因子的聚集，萆苓祛痛方可明显减轻炎症因子CRP高表达。

胱抑素C（Cys-C）广泛存在人体各组织的体液及有核细胞中。Cys-C仅经过肾脏排出。研究发现，CRP联合Cys-C检测可显著增加痛风早期肾损害诊断的阳性率。对于糖尿病痛风患者肾损害诊断的灵敏性、准确性、特异性显著升高［12-13］。本次研究发现萆苓方可明显降低患者Cys-C水平，疗效优于对照组，再次表明萆苓方有降低炎性因子水平，保护肾功能的作用。

中医证候反映了患者临床症状体征，糖尿病痛风患者常伴有疼痛发热，关节活动障碍，肿胀不适的特点，中药是否可迅速缓解症状，解除痛苦，是我们关注的重点。临床中我们注意到，与治疗前比较，予萆苓祛痛方后患者中医证候总积分明显降低，关节功能症状显著改善；组间比较，观察组关节症状总积分明显低于对照组。关节局部皮温、肿胀度、活动障碍疼痛积分值均显著降低。再次证实具有泻浊解毒通络作用的萆苓祛痛方能迅速缓解糖尿病痛风的临床症状，改善湿热瘀阻相关证候，提高患者的生活质量。同时 说明关节疼痛肿胀是炎症因子的临床特征之一，中药完全可以减低炎症因子，解除疼痛肿胀，疗效优于西药组，和我们以往研究报道一致［14-15］。

中医认为，糖尿病合并痛风主要病因有先天禀赋不足，饮食失节，劳逸失度，情志不畅，外感六淫之邪等，后天嗜食肥甘厚味，损伤脾胃较多见。久之致脾失健运，痰湿内生，留注关节、肌肉、经络，阻滞气机，久之瘀血产生，痰瘀聚而成毒，搏结为患，发为糖尿病痛风。其根本病机为本虚标实，本虚在于肝脾肾功能失调，气血津液运化失司，其标实在于痰、湿、热、瘀。湿毒内生、痰热互结，阻滞气血运行为瘀，古籍对糖尿病痛风的病机论述颇多。《素问》指出“肥者令人内热，甘者令人中满……转为消渴”“膏粱之变足生大疔”，说明了嗜食肥甘滋腻之品致湿热内蕴是消渴病的重要发病机制。《素问·痹论》云:“在于脉则血凝而不流。”表明瘀血阻滞，血流不畅易导致痹证的发生。孙思邈在《千金要方》《千金翼方》中指出“诸痹由风、寒、湿三气并客于分肉之间”“热毒流入四肢历节肿痛”，并首次提出“风毒”的概念，完善了痛风性关节炎的发病机理。萆苓方是我院的院内制剂，方中萆薢利湿泻浊、祛风除痹；车前子、泽泻、薏仁、苍术、利尿渗湿；黄柏清热解毒；威灵仙祛风湿、通经络、止疼痛；黄柏、苍术、虎杖清热燥湿解毒；当归、土鳖虫活血定痛；怀牛膝补肝肾、通淋利尿、强筋骨。全方共奏健脾利湿，解毒泻浊，活血止痛之功。药理研究证实，萆薢总皂苷有降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平，二药合用增加尿酸及肌酐排泄量，提高机体抗炎作用［16］。土茯苓含多种甾体皂苷，能够解毒除湿，降低尿酸［17］。泽泻具有降糖降脂、抗炎、利尿及免疫调节的作用［18］；黄柏能够降糖、降压、抗炎杀菌［19］。牛膝可调节糖脂代谢、降压、降尿酸之功效，并可改善高凝状态，促进微循环［20］，苍术、薏苡仁有降糖调脂、增强免疫功能的疗效［21-23］。虎杖有抗血栓、消炎抗菌、降压调脂，还可明显降低糖尿病大鼠血糖及血脂水平［22］。土鳖虫可降低糖尿病大鼠血糖血脂，提高IgA，补体CH50含量，并有抗炎止痛作用［24］。威灵仙提取物能够显著改善糖尿病大鼠肾损害，保护肾功能［25］。

综上，通过萆苓祛痛方中各药物的综合作用，达到抗炎止痛、降糖降尿酸的疗效，改善了关节红肿热痛的症状，显著降低CYS-c、ESR、hs-CRP的高表达，消除体内炎症状态，其疗效优于西药对照组。但是我们观察的病例较少，还需进一步观察其抗炎止痛及对血管内皮细胞的影响。