基于文献研究的中医药抗幽门螺杆菌的作用机理探析

★ 易惺钱 敖梅英 乐毅敏 王立 陈晓凡（.江西中医药大学 南昌 330004；.江西中医药大学科技学院 南昌 330004）

幽门螺杆菌（helicobator pylori，Hp）感染是引发消化道疾病的重要诱因。虽然近年流行病学资料显示Hp感染有下降趋势，但仍严重影响居民健康。随着抗Hp三联、四联疗法的普遍应用，Hp的根除率逐渐下降，不良反应明显，且Hp耐药性不断增加。为此，如何安全有效地防治Hp成为了医学难题。中国Hp感染诊治共识将中医药用于Hp感染的治疗。现代临床研究及药理实验表明，中医药治疗Hp感染相关性疾病有一定的优势。本文通过对国内外已发表的中医药治疗Hp感染相关性疾病文献进行检索、整理，总结其研究现状，分析中医药抗Hp的作用机理，为开发防治Hp感染的食疗方提供前期理论基础。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象 国内外各大数据库已发表的关于中医药防治Hp感染相关性疾病的文献。

1.2 研究方法以“幽门螺杆菌（或HP或Hp）”“中医”“中药”“中医药”为关键词或主题词检索知网、维普、万方、中国生物医学数据库等，补充检索PubMed、Embase、Cochrane-Library外文数据库，检索时间从建库至2019年11月1日，将题录导入到Note-Express软件进行管理、分析。

1.3 研究指标统计检索文献的临床研究种类及数量，具体研究内容等。

1.4 统计分析由2名研究者（易惺钱、王立）对纳入的研究文献根据标题、摘要进行分组汇总，在Excel表中整理并进行分析统计。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到6 120篇文献，通过Note-Express软件中自动查重获得4 019篇，两名研究者通过阅读文章题目及摘要排除重复及不相关文献221篇后，按研究内容进行统计分析。具体流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 常用抗Hp中药复方制剂研究结果文献数≥13的方见表1。

表1 文献数≥13的方

目前国内对于中药处方及其有效成分抗Hp非常关注。张彧等［1］对中西医结合治疗Hp相关性胃病的随机对照研究文献进行了统计，发现半夏泻心汤、黄芪建中汤、柴胡舒肝散、四君子汤等经典方使用频次较高。半夏泻心汤、蒿芩清胆汤、复胃散、黄连温胆汤等不仅有较强的抗Hp作用，还能改善机体内环境，促进胃黏膜修复，减少疾病复发［2］。而左金方［3］、半夏泻心汤［4］、乳鹿方［5］等中药复方对 Hp的体外抑制作用效果显著。左金方由黄连、吴茱萸按6∶1的比例组成，现代药理实验证实，该方有抗溃疡、保护胃黏膜、抑酸、抑菌、止痛和改善胃肠运动的作用［6］，余惠晏等［3］通过动物实验证实其在体内外均有抑制Hp生长的作用；多个临床研究证实半夏泻心汤治疗Hp阳性的消化性溃疡有确切疗效［7］，相关基础研究表明，该方含药血清能够有效抑制Hp的体外繁殖［8］，吴新辉等［9］也通过动物实验证实半夏泻心汤全方及清热解毒组分、扶正补益组分均能根除Hp并抑制TLRs/NF-κB信号通路，且全方疗效优于各组分；已有的临床及实验研究证实乳鹿方能明显消除和改善胃肠道症状，体外抗Hp实验证实其具有显著抑杀Hp作用；体内实验证实该方不仅抑制Hp生长，还可通过抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润，减轻胃窦部的炎症感染程度而发挥胃黏膜保护作用；黄芪建中汤具有温中补虚、缓急止痛的作用，是临床治疗脾虚证的常用方剂。吕占泰［10］发现黄芪建中汤可降低Hp感染大鼠胃黏膜血清丙二醛（MDA）水平，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，清除氧自由基，抗氧化而保护胃黏膜；亦可通过下调occludin、Rho A和ROCK-1蛋白表达，提升Rac-1、PAK-1和磷酸化肌球蛋白表达，促进 TNBS 诱导的结肠黏膜损伤修复，加速溃疡愈合［11］。Meta分析结果也显示：黄芪建中汤加减联合西药治疗Hp感染所致的慢性胃炎（CAG/CSG）［12］、消化性溃疡［13］均有较好的效果，尤其在改善患者中医证候、减轻不良反应方面较西药更有优势。

中药处方以其灵活多变、疗效确切、不易产生耐药等特点在治疗Hp感染相关性疾病中发挥着重要作用，现有的临床及实验研究表明中药不仅有不同程度的抗Hp的作用，还能在辨证论治的基础上通过对整体调节来增强机体免疫力，进而达到调治Hp相关疾病的目的，联合西药使用或单用有望成为Hp治疗的新路径。

表2 常见抗菌中药

2.3 常用抗Hp中药研究结果近年来国内外药理研究证实，黄连、黄芩、穿心莲、大黄、吴茱萸、板蓝根、乌梅等对Hp有较强抑制和杀灭作用，还可抑制或减少耐药的Hp菌株生长及产生［14-17］；大黄、黄连、黄芩等可通过破坏细胞壁，抑制细菌DNA、RNA、蛋白质合成及内毒素降解，抑制细菌生长及呼吸，对Hp及多耐药Hp发挥治疗作用［18］；黄衍强等［19］通过观察中药提取物对克拉霉素耐药Hp的生物膜形成影响，发现大黄素、黄连素、黄芩苷等对克拉霉素耐药的Hp有一定的协同抑制作用，可用于治疗克拉霉素耐药Hp引起的疾病。吴明慧等［20］通过实验研究发现黄连素、大黄素、五味子、黄芩苷四种中药成分对体外MDR株均有一定的抑菌作用，尤以黄连素效果明显；黄芩苷能抑制转录因子（NF-κB）的活化和表达，增强对胃黏膜的保护能力［21］，可通过抑制Hp的增殖而发挥抑菌作用。甘草［22］、丁香［23］、土荆芥［24］等中药提取物对Hp的抑制效果显著。

而黄芩、黄连、槟榔除了抑制细菌生物合成、干扰细胞的繁殖，还对Hp分泌的毒力因子空泡毒素A（VacA)具有抑制和干扰作用，可使Hp改邪归正［25］；刘丹等［26］选取VacA作为中药成分和厚朴酚抗Hp毒性作用为研究对象，发现该成分具有下调Hp毒性的潜在作用，为“基于致病性Hp的非致病性转变”这一机理的干预性治疗提供了研究前景，也说明中药可能潜在地抑制了Hp毒力因子的形成与分泌；任娇艳等［27］通过对白术、白扁豆、陈皮、山药等药食同源中药提取物进行筛选后发现，白扁豆提取物对人胃黏膜上皮细胞（GES-1）的增值作用最为明显，并能有效抑制Hp生长以及脲酶活性，且呈剂量-效应关系。黎芦醇对Hp脲酶具有很好的抑制作用，可用于Hp感染性胃肠疾病的治疗［28］。

通过文献梳理发现单味中药以清热解毒类抗Hp效果最为明显，其中黄连抑菌作用最强，其次是大黄、黄芩。而中药专利复方中，甘草、黄连、蒲公英、延胡索、海螵蛸、白芨、香附等中药的配伍频数较高，甘草、黄连、黄芩、蒲公英、半夏等为核心药物［29］；张彧等［1］从207首方剂中提取出不同中药206味，发现清热药最多（尤其是清热燥湿药黄连）与以往研究结果一致。结合近年来体外实验研究报道均提示中药治疗Hp相关性胃病的临床疗效可能与其抑杀Hp作用相关。

已有的体内外抑菌实验表明中药可通过抑制Hp的增殖或生长，或抑制Hp毒力因子的形成与分泌，或抑制耐药性Hp的生长或保护胃黏膜或调节机体免疫功能来达到治疗Hp感染性相关疾病的目的。文献报道的常见具有抗菌成分的中药及分类如表2。

2.4 中医药抗Hp感染中药机制研究结果现代医学认为Hp是一种条件性致病菌，感染后通过在胃黏膜粘附定殖，刺激宿主发生免疫反应，改变胃肠道的微生态和机体的防御机能等而致病，临床以抗菌治疗为主。随着中医药治疗方式的广泛运用及其机制研究的不断深入，有学者指出，中医药治疗有望成为根除Hp的新选择［30］。已有的中药抗Hp的临床及基础研究提示其作用机制主要是以下几个方面，见表3。

表3 文献报道的体内体外实验具有抗Hp作用的中药及复方

2.4.1 抑菌作用 一系列的基础研究提示多种中药或其有效成分具有抑菌作用。如黄芩、黄连、板蓝根等清热解毒药对Hp的活性有显著的抑制作用；吴茱萸的有效成分柠檬苦素、吴茱萸次碱、1-甲基-2-壬基-4（1H）-喹诺酮等经体外实验证实具有抗Hp活性；大蒜提取物硫代蒜素亚抑菌浓度可通过抑制多种参与Hp能量代谢和生物合成过程蛋白的表达，从而抑制细菌生长［31］；白扁豆提取物、厚朴和厚朴酚成分均能抑制Hp生长；黄芩苷可通过抑制Hp的增殖而发挥抑菌作用；清热凉血药牡丹皮、生地，清热燥湿的秦皮，清热解毒药蒲公英、紫花地丁、金银花，健脾温中的人参、桂枝以及益气活血的丹参、乌梅等均有明显的抑菌作用［32］。动物实验提示补中益气汤可诱导小鼠胃黏膜分泌IFN-y对敏感菌及耐药菌发挥抗Hp作用［33］。

2.4.2 杀菌作用 土荆芥对临床耐药的Hp菌株有较强的抑杀作用，其杀菌效果呈剂量和时间依赖性［34］；硫代蒜素在亚抑酸浓度可通过抑制Hp毒力蛋白表达，减少VagA、VacA、中性粒细胞的激活蛋白等毒力因子释放，降低Hp毒性［31］。大蒜素及其衍生物二烯丙基三硫醚的动物实验提示两者可通过显著降低细菌生物膜的活性，破坏其结构完整性来提高克拉霉素对深层细菌的杀灭作用［35］。大黄素、黄连素、苦参碱、黄芩苷等中药提取物均能抑制耐药Hp菌株生物膜的合成，有较强的抑杀作用［36］；乳香的单体成分反式茴香烯有较强的抑菌活性，可通过改变Hp细胞壁的通透性、破坏细胞结构来发挥杀菌作用［37］；大黄中蒽醌类化合物有抑酸、降低相关物质活性的作用，可通过改变Hp的生长环境来达到抑杀Hp、消除炎症反应、改善创面循环加速溃疡愈合的目的［38］；半夏泻心汤不但能直接抑杀Hp，还能抑制VagA、VacA等毒力因子的表达，从而发挥抗Hp作用［39］；研究显示黄芪建中汤制剂处理浓度为40 mg/mL时即有杀灭Hp的作用，且随浓度增加，杀菌作用增强［40］。

2.4.3 保护胃黏膜 Hp介导免疫反应导致胃黏膜损伤是其致病的重要病机。半夏泻心汤可通过调节Hp感染小鼠胃黏膜细胞CD4+、CD8+表达和提高其比例，发挥抗Hp作用［31］；厚朴、槟榔、大腹皮、黄芪等通过抑制Hp毒力来减轻其对胃黏膜的损伤；动物实验证明益胃散对Hp有一定的清除作用，能在一定程度上抑制炎症反应而保护胃黏膜［41］；黄芩苷可抑制Hp感染过程中相关因子的转化合成，从而达到抗炎和护胃的作用；吴茱萸中的喹诺酮生物碱有保护胃黏膜、镇痛、抗溃疡、调节肠蠕动以及抑制Hp呼吸作用［42］；现代研究表明，穿心莲中穿心莲脂、苷类、酚类、生物碱类等有效成分对Hp等杆菌有抗菌、消肿、止痛防治溃疡的作用［43-44］，其机制可能与其有效成分增强机体免疫能力并在溃疡表面形成保护膜，防止氧自由基对胃黏膜的损伤等有关。

益阳清幽颗粒的动物实验研究发现，该方可显著抑制Hp相关性胃炎的胃部Hp感染及炎症程度，高剂量可降低总酸浓度而有效保护胃黏膜［45］。黄连解毒汤可通过提高SOD含量、清除O-2从而保护胃黏膜［46］；香砂六君子汤中能抑制胃蛋白酶活性、提高SOD活性、降低MDA水平、提高PGE2等成分的含量，消除黏膜水肿、充血及瘀血，达到保护胃黏膜、促进胃黏膜修复、抑杀Hp的作用［47］；药理研究显示香连丸可促进人体内PGE2的分泌、提升NO含量，从而达到抑酸、保护胃黏膜、减轻Hp引发的炎症反应的作用［40］。

2.4.4 调节微生态 Hp感染后会影响胃肠道微生物的多样性和丰富度，现代医学提出补充益生菌可降低胃内Hp定殖密度并产生抑菌物质，还可减少三联疗法的副作用，达到“以菌治菌”的目的［48］。“阴平阳密，精神乃治”“气血冲和，万病不生”，调节人体微生态也是中药防病治病的重要机制，临床研究证实中药能改善肠道菌群，纠正肠道菌群失调状况。如黄连素通过调节肠道微生态可防治肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病［49-50］。中药也可通过调节胃内益生菌的数量发挥抗Hp的作用，蔡悦等［51］通过动物实验发现，戊己丸与克拉霉素相比能显著增加Hp感染小鼠胃内双歧杆菌、乳酸杆菌等的数量，发挥间接的抗Hp的作用。体外实验证实六君子汤可以通过扶持胃内正常菌群、改变胃内微生态环境来有效阻止Hp在胃黏膜的定殖［52-56］。实验研究还发现，补益类中药不仅抑菌还能促进有益菌群的增长，增加共生菌数量。

2.4.5 调节机体免疫力 《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，Hp作为致病因素作用于人体后破坏了人体的阴阳平衡，耗伤了人体正气，因此固护正气，提高机体免疫力是祛除Hp的关键。补益药中黄芪、党参等均有调节机体免疫力的作用。现代药理研究表明黄芪抗菌谱较广，可通过增强机体免疫力来提高Hp的清除能力，其机制可能是通过增强网状内皮系统的吞噬作用、提高干扰素诱生水平［57］；行气活血药如田七、延胡索等一方面可增加防御因子，增强免疫功能而抵抗Hp；另一方面通过改善胃黏膜血液循坏，促进细胞代谢活动，灭活病原微生物在体内产生的毒素,来增强免疫力和抵抗力［58］。有研究［59-60］显示半夏泻心汤及其拆方均可通过升高Hp感染小鼠的血白介素-2（IL-2）含量，调节CD4+/CD8+之间的平衡（增加CD4+、降低 CD8+T淋巴细胞比例）来提高Hp感染小鼠机体免疫力而发挥抗Hp的作用。刘维明等［61］研究显示中药复方清幽益胃灵在抗Hp的同时，可通过增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，以提高其免疫功能。黄芪建中汤可通过抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性，调节血清胃泌素水平，提高机体抵抗力等来达到消除Hp的目的［11］。胃康颗粒通过改善体质、增强免疫力配合西药亦可达到治疗Hp感染的目的［62］，且不易产生耐药性，这也彰显了中药复方抗Hp的独特优势和广阔前景。

3 讨论

通过文献梳理，不难发现中医药可通过多环节、多途径、多靶点、整体调节等作用来治疗Hp感染相关性疾病，单用或联合使用在改善症状、减轻不良反应、提高Hp根除率及胃黏膜防御能力等方面均有较好的效果，日益受到国内外医学界的高度重视；中药抗Hp的作用机制研究也取得了较大进步，逐渐从单味药的药效及成分过度到复方研究，从Hp敏感菌株拓展至耐药菌株等，其直接或间接抑杀Hp，改善宿主胃内环境、调节机体免疫功能等作用机理逐渐明确，为中医药治疗Hp感染相关疾病提供了理论基础。因此，借助现代医学的先进技术和手段，充分利用我国丰富的中药资源，筛选副作用小、耐药性低、疗效好的中药及复方作为根除Hp方案，不仅可以提高Hp的根除率，也能促进中医药现代化，扩大中医药防治范围，提高人民的健康水平。

但是，目前已发表的文献中对抗Hp的单味中药及复方的研究大部分是临床观察性的，且未采用科学、随机的方法，结局指标也较局限，缺少不良反应、中医证候改善、生活质量等重要指标的观察和分析；实验研究则大多采用体外抑菌实验方法，其结果的可靠性与科学性均遭受一定程度的质疑。为了更好的彰显中医药在防治Hp感染性疾病中的优势，临床研究方面：我们应加强临床实验设计，遵循循证医学随机、双盲的方法开展多中心、大样本的临床研究，或结合真实世界研究，筛选有确切疗效、副作用小的中医处方，评价其临床疗效及安全性，为中医药辨证论治Hp感染相关性疾病提供科学证据，并为抗Hp食疗方的开发提供重要依据。实验研究方面：应加强体内抑菌实验的开展，进一步提高单味中药和复方抗Hp有效成分的提取、分析方法，不断完善和充实中医抗Hp的作用机理机制，最终将中医药在分子生物学、免疫学、药理学、病理学等方面的研究成果与中医辨证论治的经验相结合，推动实验研究成果向临床转化，更好地为临床服务。