化疗相关性恶心呕吐高危风险评估工具的研究进展

胡小艳 段盈芳 梁欢 张海漫 张燕

(河北省石家庄市人民医院，河北 石家庄 050000)

化疗是中晚期恶性肿瘤患者最重要的治疗手段之一，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会破坏人体正常的组织和细胞，对人体各个系统产生不同程度的毒副作用。化疗相关恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是化疗中最常见、化疗患者主观感受最害怕的症状之一，发生率超过70%[1-2]，严重影响患者的生活质量，降低抗肿瘤治疗的依从性[3]。目前，随着5-羟色胺受体拮抗剂类止吐药如帕洛诺司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等的使用，以及神经激肽-1(NK-1)抑制剂如阿瑞吡坦、福沙吡坦等的出现[4-5]， CINV的控制取得了一定进展，但仍有部分患者在使用止吐药物后出现不同程度的CINV[2,6]，指南上的治疗或预防措施多是根据化疗药物的致吐性来确定[7-8]，未考虑患者的个体化因素，近年来，有研究[9-11]发现CINV的发生与患者的年龄、性别、饮酒史、化疗周期等因素有关。 早期正确识别CINV的高危因素，提前干预CINV风险人群，对预防和减少CINV具有重要意义。本文对CINV高危因素和评估工具的研究现状进行综述，旨在为CINV的预防提供参考依据。

1 CINV危险因素

1.1患者因素 lihara等[12]研究发现，肿瘤患者的年龄影响CINV的发生，年轻患者的发生率高于年老患者，患者每增长一岁，其CINV的发生率降低4%[13]，年龄<60岁的患者比年龄大于60岁的患者CINV风险增加41%[14]。性别也影响CINV的发生[15]，一项Meta分析中提到的32项研究里，有18项研究结果证明女性CINV的发生率是男性患者的2.79倍[16]。有研究[10,17-18]发现，患者的饮酒史也会影响CINV的发生，习惯性饮酒与较低的CINV发病率有关。有恶心、呕吐史的患者发生CINV的风险更高，妊娠相关恶心、呕吐史增加了CINV风险[12,19]，Tsuji等[20]、Kottschade等[21]、Vanbockstael等[22]均发现晕动病史是化疗相关恶心呕吐尤其是延迟性恶心、呕吐的独立危险因素[20-22]。Mizuno等研究发现，晨吐史是化疗延迟性恶心的独立危险因素[23]。睡眠对CINV的发生也有影响，Puri等[19]的研究结果显示，输注化疗药物前一晚睡眠时间较少，这与严重的急性恶心相关，睡眠质量差会增加癌症患者发生CINV的风险[24]。患者化疗前后预期的恶心也影响CINV的发生[25]，一项Meta分析[13]显示，患者自己对化疗后出现恶心、呕吐的预感会使恶心、呕吐的实际发生率增加2.61%。患者焦虑状态也可能会影响CINV的发生频率[22,26-27]，还有研究[17,28]发现，吸烟患者的CINV发病率较低。在治疗期间参与工作可能为化疗相关性恶心的保护因素[26]。体质量指数、工作压力、疲劳和疼痛等躯体症状、体力状况等对CINV的影响需要进一步研究。

1.2疾病和治疗因素 有研究[19]显示，恶性肿瘤疾病处于晚期与更严重的延迟性恶心相关。不同的化疗药物导致恶心呕吐的风险不同，指南[29]明确指出将化疗药物分为：高、中、低和极小致吐风险，见表1。化疗相关恶心呕吐与其他致吐药物的使用也可能有关[16]，还有研究[27]发现，非甾体抗炎药的使用会增加CINV的频率。既往化疗中引起的恶心也会影响CINV的发生；有Meta分析显示，既往出现过CINV会使本次化疗相关性恶心增加5.14倍，本次化疗前的恶心也会增加急性和延迟性恶心呕吐的发生[13]。化疗周期与CINV的发生也有关，第一周期和更早一些周期的化疗患者发生恶心呕吐的频率更高[13-14]。在家自行使用过非处方止吐药物也增加了CINV的风险[13-14]。化疗前是否进食、肿瘤病种、是否合并其他疾病、肿瘤负荷、复发和初诊对CINV的影响需要进一步研究。

表1 不同化疗药物的致吐风险

1.3其他因素 研究[19,27,30]发现CINV可能与患者的遗传因素和实验室检查有关。Puri等[19]发现ABCB1基因变异与更严重的急性恶心有关，Mukoyama等[27]研究发现多巴胺D2受体基因(rs1076560)、血清五羟色胺3C受体基因(rs6766410)和儿茶酚氧甲基转移酶基因(rs4680)的基因多态性与CINV的发生频率相关。还有研究[30]发现血清钠离子浓度与CINV的发生有关，钠离子浓度<141 mmol/L的患者延迟性恶心和呕吐的发生率明显升高，且恶心、呕吐的控制率>141 mmol/L组。化疗导致的恶心、呕吐与遗传因素和实验室检查等客观指标的相关性研究较少，还需要进一步研究和论证。

2 CINV风险评估工具

2.1Dranitsaris的CINV风险评分系统 2017年，加拿大、中国香港、美国、法国、德国、英国、瑞士多国合作，通过组合各自的数据集开发了重复测量预测模型。该研究[14]收集了1 198例患有实体瘤或淋巴瘤患者的数据，数据收集包括患者人口统计、疾病相关信息和以往研究中CINV高危因素，如晕动病史、糖尿病史、怀孕期间的晨吐(如果适用)和患者报告的每日饮酒量等。在每个化疗周期之前，收集其他信息，如计划的化疗方案、预定的止吐预防措施、患者是否觉得化疗后自己会出现CINV、治疗前的焦虑水平、化疗前一晚的睡眠时间及患者在家中使用非处方药物控制呕吐的情况，NCI-CTCAE(4.3版)用于记录化疗后的24 h和第2～5 d恶心程度和呕吐(0～4级)。将2级以上作为因变量，通过单因素分析和多元回归分析，得出8个重要的预测信息：既往化疗中出现恶心、呕吐、在家使用非处方止吐药、基于铂或蒽环类药物的化疗、年龄<60岁、预期的恶心和呕吐、化疗前夜间睡眠时间< 7h、晨吐史、化疗周期。然后，根据回归系数和截距分析每项因素对CINV总体风险的权重，得出具体分值，并添加一个基线分，确保总分≥0分，最终评分系统模型分值为0～32分，包括基线(10分)、年龄<60(1分)、预期的恶心、呕吐(1分)、化疗前夜间睡眠时间< 7h(1分)、晨吐史(1分)、基于铂或蒽环类药物的化疗(2分)、在家使用非处方止吐药(3分)、既往化疗中出现过恶心、呕吐(5分)、接受第2周期化疗(-5分)、接受3周期以上化疗(-6分)，总分数越高，2级以上CINV风险越高。继续进行ROC曲线分析和曲线下面积测量，确定高风险评分阈值为16分，此时ROC曲线下面积为0.69，敏感度87.4%，特异度偏低为38.4%，还需要外部样本进一步验证其敏感度和特异度。

2.2CINV风险线性预测模型 2016年的一项研究[31]中，来自4个亚洲国家/地区的881例患者接受了第一周期的中高度致吐化疗方案，期间收集了患者的性别、年龄、体表面积、饮酒史、妊娠呕吐史、晕动病、化疗呕吐史、体力状况(PS)和止吐方案等资料，未包括焦虑、疲劳和预期的恶心、呕吐等主观因素。其中565例患者的数据用来开发预测模型，采用多变量回归分析来检验预测因素与CINV的相关性，最终确定了线性预测模型：(1)性别和孕吐史综合为一项，男性为0分，女性无孕吐史为45分，女性有孕吐史为100分。(2)年龄从20～80岁对应的分数从37.5～0分逐渐降低。(3)体表面积从2.2～1.2 m2对应的分数从0～82.5分逐渐增高。(4)饮酒史从无到频率>1次/周对应的分数从35至0分逐渐降低。(5)无晕动史为0分，有晕动史为7.5分。(6)化疗方案：中度致吐风险为0分，高度致吐风险为47.5分。(7)止吐方案：应用3种以上止吐方案0分、2种止吐方案为45分、单种止吐方案为55分。总分为0～350分，线性预测值为：-2.5～1.5，-2.5对应的总分为50分，1.5对应的总分为335分，预测可能发生CINV的风险：线性预测值为-2.2～1.4对应预计的风险为0.1-0.8，内部检测一致性为0.67，通过其他316例患者外部检测一致性为0.65。这个CINV高危预测列线图模型未包括所有与CINV潜在相关的变量，未纳入多周期化疗和既往化疗出现过CINV、焦虑、疲劳以及预期的恶心、呕吐，只适用于接受中、重度催吐化疗方案的患者的第一个用药周期。

2.3国内CINV个人风险因素评估表 国内研究者[32]根据导致CINV的患者因素和其他高危因素建立了CINV个人风险因素评估表，此表包括：性别为女性；年龄<65岁；低酒精摄入；既往有晕动症；怀孕期间发生过妊娠相关恶心、呕吐；既往化疗中出现过呕吐；有焦虑等不良情绪；预期会发生化疗相关恶心、呕吐等选项，若患者符合两项或以上即为高危人群。CINV预防措施除了参考指南上化疗方案的催吐级别也综合了CINV个人风险因素评估表的结果，除了高致吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防给予单剂量 5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂。若中致吐化疗方案中，CINV个人风险因素评估表的结果为高危人群，也将给予三联止吐方案。此表主要针对患者的个人因素，化疗方案的致吐风险单独进行评估，缺乏整体性，其准确性和一致性还需要进一步检验。

2.4其他 一项研究[13]总结了47项可能与CINV风险相关的变量，通过Meta分析发现其中28项对CINV风险有影响，3项与人口统计资料有关，包括年轻患者、女性和亚裔，17项与患者的生理、心理、疾病及治疗因素相关，包括CINV病史、妊娠相关的恶心/呕吐、焦虑、预期的恶心、呕吐、无合并其他疾病、癌症类型(即乳腺、泌尿生殖系统或妇科的恶性肿瘤)、有晨吐史、体力状况差(PS评分低)、晕动病史、癌症早期、化疗前睡眠时间减少、最近3个月内手术、神经递质、化疗前恶心/呕吐、肿瘤负荷较重、复发的恶性肿瘤、较高的症状困扰评分和体质量指数，7项外在的因素，包括酒精摄入量低、化疗周期早(≤ 3)的患者、化疗前在家中使用控制呕吐的非处方药、化疗前未进食、不吸烟的习惯、有商业保险、社会功能水平低下、以及工作状态。在这28项因素中有7项被认为是最重要的风险因素，包括化疗相关恶心/呕吐病史或妊娠相关的恶心/呕吐史、女性、预期的化疗相关恶心/呕吐、年龄轻、焦虑、晨吐史、低酒精摄入。这项研究纳入的与CINV风险相关的因素较多，为确定CINV风险因素评分和改进CINV风险预测模型奠定了基础。

3 小结

国外对CINV风险相关因素研究较多，国外开发研制的CINV风险评估工具还需要完善其纳入变量，并采用外部样本进行检验。我国对CINV风险评估工具的研究尚处于起步阶段，除了借鉴国外的CINV风险评估工具，还需要结合我国肿瘤患者实际情况对预纳入评估工具的高危因素进行完善，如纳入同步放疗和其他抗肿瘤治疗、服用阿片类药物、合并脑转移、肠梗阻等，并对高危风险相关因素进行进一步调查和研究，形成适合我国肿瘤患者应用的恶心、呕吐高危风险评估工具，并对其准确度和一致性进行检验。