沙利度胺联合PAD方案对初治与复发难治性多发性骨髓瘤的疗效比较

郭阳阳，赵文杰，张婧

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

多发性骨髓瘤属于恶性克隆性浆细胞病，临床主要表现为骨痛、乏力，多发于中老年男性患者。有研究显示，多发性骨髓瘤发病率占全部恶性肿瘤的1%，且具有较高的复发率[1]。此类患者多数会进展为骨髓瘤骨病，表现为骨痛、病理性骨折、神经压迫综合征等，严重影响患者的生活质量。目前，临床多采用化疗治疗多发性骨髓瘤，化疗虽然可以缓解病情，但缓解率不高。沙利度胺属于新型抗癌药物，能够通过抑制血管生成或通过COX-2途径降低瘤内微血管密度，实现抗肿瘤增生。本研究回顾性分析沙利度胺联合PAD方案治疗多发性骨髓瘤患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料对河南科技大学第一附属医院2015年2月至2019年1月采用沙利度胺联合PAD方案治疗的多发性骨髓瘤患者的临床资料进行回顾性分析，纳入完整、规范完成治疗的患者，排除器官衰竭、血液系统、心脑血管等疾病，合并其他恶性肿瘤或伴有肿瘤转移，预计生存期<3个月患者，共50例纳入研究。其中男30例，女20例，年龄40～75岁，平均(53.32±2.01)岁，多发性骨髓瘤ISS分期Ⅰ期5例，Ⅱ期16例，Ⅲ期29例。根据是否初治分为初治组(35例)和复发难治性组(15例)，根据化疗周期分为化疗<4个周期组(20例)和化疗≥4个周期组(30例)。

1.2 诊断标准参考中华医学会血液学分会等制定并于2017年修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[1]。有症状骨髓瘤：骨髓单克隆浆细胞比率超过10%或组织细胞活检为阳性，血、尿检查中单克隆M蛋白阳性，若单克隆M蛋白阴性，则需骨髓单克隆浆细胞比率超过30%；有贫血、高钙血症、高黏血症等明显靶器官损害，或无明显靶器官损害但存在骨髓单克隆浆细胞比率超过60%，或影像学检查提示有至少1处大于5 mm的局灶性骨质破坏等。无症状骨髓瘤：血清单克隆M蛋白超过30 g·L-1或24 h尿轻链蛋白超过0.5 g，骨髓单克隆浆细胞比率超过10%且无明显器官损害。

1.3 治疗方法50例多发性骨髓瘤患者均接受PAD方案(硼替佐米联合多柔比星及地塞米松)治疗，具体如下：治疗第1、4、8、11天给予硼替佐米(西安杨森制药有限公司，国药准字J20120055)1.3 mg·m-2·d-1，静脉注射；治疗第1～4、8～11天给予地塞米松(上海北杰集团关东药业有限公司，国药准字H22022648)每日20 mg，静脉注射；治疗第1～4天给予盐酸表柔比星(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041318)15 mg·m-2·d-1，静脉注射。在诱导化疗的初期给予沙利度胺(常州制药厂有限公司，国药准字H32026129)每次25 mg，口服，每日3次。每治疗11 d为1个疗程，连续治疗2～8个疗程，两疗程之间间歇3周。若治疗过程中患者发生感染，则给予抗生素治疗。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 疗效判定标准：(1)显效，即患者浆细胞低于5%，浆细胞瘤消失，M蛋白呈阴性，溶骨病变未增加；(2)有效，即患者24 h尿轻链蛋白下降幅度超过50%，免疫固定电泳呈阳性，浆细胞瘤减少幅度超过25%，M蛋白下降幅度超过25%，溶骨病变未增加；(3)无效，即患者浆细胞瘤体积明显增加，浆细胞比率绝对值增加10%，M蛋白绝对值增加5 g·L-1,溶骨病变增加。总有效率为显效和有效例数之和所占比率。

1.4.2不良反应 观察患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法检测数据采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，总有效率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 初治性与复发难治性多发性骨髓瘤疗效比较初治组总有效率高于复发难治组(P<0.05)，见表1。

表1 初治性与复发难治性多发性骨髓瘤疗效比较[n(%)]

2.2 不同化疗周期骨髓瘤疗效比较化疗≥4个周期组总有效率高于化疗<4个周期组(P<0.05)，见表2。

表2 不同化疗周期骨髓瘤疗效比较[n(%)]

2.3 不良反应治疗期间，出现全身乏力31例，恶心呕吐19例，血小板减少15例，均未经特殊处理自行恢复，出现带状疱疹8例，经抗病毒治疗可缓解，出现外周神经病变7例，经营养神经等治疗后可缓解，出现低血压4例，眩晕2例，经对症治疗可恢复。

3 讨论

多发性骨髓瘤是具有广泛溶骨性破坏特点的恶性肿瘤，患者体内单克隆浆细胞比率异常升高，出现溶骨性病变、病理性骨折、贫血、高钙血症、神经系统损害等，同时患者体内单克隆M蛋白升高，抑制多克隆免疫球蛋白合成，增加患者感染的发生风险，且多发性骨髓瘤好发于中老年人，在目前的临床治疗中治愈难度较高，严重威胁患者健康[2]。多发性骨髓瘤发病因素较为复杂，主要与饮食、环境、遗传等因素相关，其发病机制尚不明确，主要与以下几点相关：(1)位于人体8号染色体的c-myc癌基因易位到14号染色体，影响免疫球蛋白重链基因(IgH)的排列，导致在IgH启动子的控制条件下，引起癌基因表达的脱缰；(2)癌基因表达的异常可导致cyclinD1的高表达，从而可提高多发性骨髓瘤细胞增殖信号的敏感性，引起异常增殖；(3)多发性骨髓瘤细胞可通过黏附因子促进白介素-6的分泌，而白介素-6通过STATs通路、MAPK通路将信号转至瘤细胞内，从而抑制细胞的凋亡，并诱导增殖[3]。

目前，临床上主要通过化疗治疗多发性骨髓瘤，但效果欠佳，因此，临床药物的选用方式，成为近几年治疗多发性骨髓瘤的研究热点[4-5]。硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，一方面可以通过抑制白介素-6相关的生长信号，抑制瘤细胞的增生；另一方面可以通过对26S蛋白酶体的苏氨酸残基发挥特异性抑制作用，抑制泛素化的蛋白质降解，从而促进肿瘤细胞凋亡。硼替佐米能够抑制核转录因子-B活化从而阻断血管内皮生长因子促进骨髓中瘤血管形成这一过程，同时通过调节这一类血管内皮生长因子的分泌改善骨髓微环境，发挥抗肿瘤作用。有研究表明，硼替佐米除了具有较强的抗骨髓瘤的作用外，还具有起效快、不良反应少的特点[6-8]，因此被广泛应用于临床治疗。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，能够抑制血管的生成和骨髓基质细胞的生长。在多发性骨髓瘤中应用沙利度胺可提高细胞免疫功能，加强对肿瘤细胞的杀伤，促进肿瘤细胞凋亡[6]。在本研究中，沙利度胺联合PAD方案治疗的总有效率为80.00%，具有一定的效果，且表现出较好的安全性。

本研究对纳入研究的多发性骨髓瘤患者按照初治性或复发难治性进行划分，比较二者之间的疗效发现，初治组总有效率高于复发难治组，提示沙利度胺联合PAD方案在初治性多发性骨髓瘤中具有更好的效果。按照化疗周期进行划分发现，化疗≥4个周期组总有效率高于化疗<4个周期组，提示沙利度胺联合PAD方案用于较长的化疗周期时能更好地缓解病情，提高疗效。本研究还存在一些不足，缺少对患者机制的探究且纳入的样本数量较少，可能会对研究结果产生一定的影响。因此，可继续扩充样本量，进一步验证沙利度胺联合PAD方案在初治性和复发难治性多发性骨髓瘤中的疗效差异。

综上所述，沙利度胺联合PAD治疗初治患者的效果优于复发难治患者，且治疗4个周期以上的效果更佳，不良反应主要为全身乏力、恶心呕吐和血小板减少。